Роль генетики в медицине: перспективы персонализированной терапии

Наука о законах наследования и изменчивости называется генетикой. Она изучает многоуровневую структурную организацию и воплощение этих принципов на уровне молекулы, клетки и организма в целом. Одним из самых актуальных её направлений является медицинская генетика, изучающая влияние наследственности на развитие болезней или предрасположенностей к ним. Открытие Уотсоном и Криком двойной спирали ДНК — хранилище всей информации о структуре, процессах функционирования биологических объектов, привело к пониманию молекулярных принципов медицинской генетики. Этим открытием была заложена материальная основа наследственности, принципов передачи патологий или предрасположенности к ним через поколения.

На основе достижений медицинской генетики сформулированы базовые принципы медицины будущего:

• Предсказуемость: заболевание, благодаря генетической информации, диагностируется на стадии эмбриона или за несколько лет до появления симптомов.
• Превентивность: профилактика и лечение заболевания на основании генетической предрасположенности на доклинических стадиях. Используются консервативные и оперативные методики (Эффект Анжелины Джоли — превентивная мастэктомия).
• Персонализация: основной принцип: «Подходящий препарат для правильного пациента». Проведение терапии препаратами, направленных против индивидуальных биомаркеров. Биомаркер — материальный фактор, вызывающий патологию. Это может быть ген, белковая структура и т.д.
• Партисипативность; вовлечение пациента в профилактику и курацию. При этом врач и пациент действуют единым тандемом, цель которого победа над болезнью.

На базе этих принципов появляется новая ступень эволюции медицины — «персонализированная медицина». Основы её заложил великий Гиппократ, утверждавший, что надо лечить больного, а не болезнь. Далее мы более подробно остановимся на этом революционном направлении медицины.

Используемые термины:

Ген — участок спирали ДНК, несущий закодированную информацию об одном конкретном белке, работающего в определённом процессе клетки. Это может быть белок, задействованный в окраске глаза, цвета волос и т.д. Кодирование информации, создание многочисленных комбинаций осуществляется всего четырьмя символами кода — основаниями (А, Т, Г, Ц).

Геном (генотип): совокупность всех генов организма — полный свод инструкций о структуре белков, синтезируемых клеткой. Согласно последним данным, их количество достигает порядка 30 000. Геномы людей идентичны на 99,9%, но в этих 0,1% кроется вся наша уникальность.

Фенотип — результат исполнения закодированной в ДНК информации, её воплощение в реальный биологический объект. Такая информация может быть:

• обязательной к исполнению;
• полуактивной — принимаемая к исполнению только под влиянием провоцирующих факторов;
• дремлющей — с неизвестными свойствами, источники многочисленных гипотез о появлении «суперхомо», наследии инопланетян, закодированной памяти предков и т.д.

Значение генетики в современном мире

Генетические исследования позволяют расширять знания об окружающем мире, возможностей его преобразования. Они помогают бороться с голодом, снижают зависимость от факторов внешней среды, загрязнением планеты, восстановлением биоразнообразия.

Как ни странно, толчком для развития генетики стала информатика, позволившая сопоставить информационные методы кодирования процессов с таковыми в биологических средах. Для описания и программирования компьютерных алгоритмов необходимо всего два символа — «0» и «1», природа же использует 4 (А, Т, Г, Ц), помогающих создавать астрономическое количество возможных комбинаций.

Расширяются области использования генетики для медицины и селекции в агросекторе. В этих направлениях практические результаты когда-то исследовательских работ становятся основами современной технологической базы. Все это было бы невозможно без достижений генной инженерии. Благодаря технологии CRISPR-Cas9 стало возможным редактировать гены практически любого организма, открывая новые перспективы движения цивилизации по пути био-индустриализации, создавая целые популяции растительных, животных организмов с запрограммированными свойствами. Согласно современной концепции биотехнологии, клетки — это фабрики по производству сложных органических веществ. Их можно запрограммировать на производство целевого продукта. При этом используются методы, увеличивающие синтез нужных соединений и удаления из ДНК балластных генов, не нужных для производственных целей, мешающих биосинтезу целевого продукта.

Возрастает значение генетики в нефтехимии, экологии, пищевой промышленности, фармакологии. Примером могут служить геном-модифицированные бактерии, производящие инсулин, новые сорта с/х растений, микробы, разлагающие нефтепродукты и производящие биодизель.

Генетика человека

Завершившийся в 2022 году всемирный «Проект генома человека», предоставил полную картину человеческого генома, причём на расшифровку последних 8% понадобилось 20 лет. Сейчас, глубоко под землёй в Рейкьявике, в десятках научных центров по всей планете не останавливается работа в рамках национальных проектов по сбору, идентификации человеческих геномов с составлением карт личностей. Их, по последним данным, накоплено уже более 3 миллионов. Интересно, что в погоню за генетической информацией помимо фармкомпаний включились такие гиганты как Гугл, Амазон, Майкрософт.

Понимание информации, заложенной на генном уровне, её аберраций даёт генетикам возможность исследовать способы «улучшения» или «исправления» дефектных генов. В этом и заключено значение генетики для медицины. В объяснении физиологических, патофизиологических реакций жизнедеятельности организма, таких как рост, зрелость, наступление старости.

Генетическая база данных (OMIM) на основе клинических описаний собрала и непрерывно продолжает пополнять данные о более 40 000 наследуемых аномалиях и патологиях, включающих до 83% случаев умственной неполноценности, до 30% смертей во младенчестве и до 50% самопроизвольного прерывания беременности. Все случаи, когда болезнь протекает слишком тяжело, с непонятными атипичными реакциями при начале терапии или её неэффективности можно объяснить генетической отягощённостью. Борьба с нею делает медицинскую генетику практической дисциплиной, с огромным фронтом клинической деятельности. При этом уровни терапии могут начинаться с молекулярных или внутриклеточных, а заканчиваются воздействием на биосферу.

Персонализированная медицина

Секвенирование генома — процесс определения последовательности нуклеотидов (А, Т, Г, Ц), составляющих цепочку ДНК с сегментированием отдельных генов. Полностью процесс прочтения последовательности нуклеотидов, начатый в 90-х, завершился в апреле 2022.

Персонифицированная медицина — новая ступень эволюции традиционной медицины, обрела фундамент своего существования после завершения процесса секвенирования. Она является новой моделью лечебного процесса. Строится на строго индивидуальном подходе к профилактике, лечению и реабилитации патологий. Это подразумевает сбор полной клинической, генетической информации о пациенте, с формированием персональной профилактической или лечебной стратегии. При этом обязательно использование целевых (таргентных) пациент-ориентированных препаратов, индивидуальных методик физического, биохимического воздействия на причину патологии.

В связи со специфичностью, появилось множество синонимов для персонализированной медицины: предсказательная, индивидуализированная, пациент-ориентированная, фармакогеномика и т.д. Одним из составляющих этого направления является генетическая паспортизация населения. Уже сейчас, во многих развитых странах мира проводится обязательное обследование новорождённых с выдачей генетического паспорта, определяющего возможный период развития патологии, мер профилактики. Кроме того, он позволяет выявить предрасположенность к формам физической активности, культурным и научным наклонностям, особенности обмена веществ и реакции на препараты.

Возможность полноценно анализировать генотип пациента приводит нас к «четырём китам», на которых базируется персонализированная медицина и её возможности:

• Узконаправленная, целевая терапия болезней на основе индивидуализированного анализа эффективности и побочных эффектов медикаментов.
• Ранняя диагностика недугов: болезни диагностируются за 2-8 лет до появления первых клинических признаков.
• Ускоренная диагностика: основанная на глубинном понимании причины болезни, а не на выявлении комплекса симптомов.
• Целенаправленная профилактика: выявление маркеров предрасположенности к заболеванию, других прогностических признаков динамики течения патологии, с определением эффективных препаратов для конкретного пациента.

Одним из мощных методов индивидуализированной терапии могла быть генная терапия — процесс использования «исправленных» генов для лечения или предотвращения заболеваний. Коррекция проводится при помощи метода генной инженерии CRISPR/Cas («молекулярных ножниц»). Представьте, какие возможности открывает это направление в профилактике болезней, когда корректирующие действия можно провести уже эмбриону, избавив его от множества наследуемых патологий, ряда онкологических заболеваний. Однако, сейчас все трансформирующие действия с геномом человека запрещены из-за этических соображений.

Персонализированная медицина объединила возможности трансплантологии, цитологии, генетики в выращивании органов для трансплантаций. Данная технология позволит иметь комплект готовых «запасных частей» при заболевании или повреждении. Уже сейчас, на основе данных секвенирования генома индивидуума, возможно выявить риск их отказа из-за прогнозируемых патологий. Разработана концепция «изготовления» и имплантации при их травматическом разрушении.

 

Работы ведутся в нескольких направлениях:

• Выращивание полноценных органов из специализированных клеток пациента (напр. печени, мочевого пузыря и т.д.). В них методами генной инженерии удалены патологические факторы, приводящие к болезни. Этим достигается обход этических принципов, запрещающих работы с геномом и достижение совместимости с организмом реципиента.
• Использование стволовых клеток. Эти клетки ещё не дифференцированы и им только предстоит превратиться в специализированные. Плюс, их использования заключаются в том, что их можно превратить в любые клетки организма. Применение полностью исключает реакции отторжения.

«Производство» органов:

• Выращивание в культуре тканей. Процесс протекает под влиянием эффекта самоорганизации — не до конца понятного процесса самостоятельной организация группы клеток (от 1000 до 100 000) в трёхмерную структуру органа. При этом происходит слипание однотипных клеток с образованием тканевых структур. Регулируя состав среды, можно управлять этим процессом.
• 3D печать: после моделирования и создания программы печати, принтер начинает печать органной структуры, используя стволовые или специализированные клетки и гидрогель. Некоторым структурам, таким как кожа или хрящи может потребовать культивации в биологических условиях для стимуляции роста клеток и тканей.

На данный момент удалось произвести большинство тканей организма и органов. Работы на этими перспективными проектами продолжаются и на данный момент успешно трансплантируются кожа, матка, мочевой пузырь. Уже сейчас существуют биобанки, хранящие комплекты специализированных и стволовых клеток пользователей. Наиболее развитая область персонализированной медицины — онкогенетика. Решающий фактор для этой дисциплины— выявление в генотипе индивидуума онкогенов, ответственных за возникновение или предрасположенности к раку, и степени их активности.

Ключевым моментом для этой области было создание Атласа канцерного генома (The Cancer Genome Atlas, TCGA), систематизирующего информацию о ген-аномалиях, приводящих к онкологическим заболеваниям. Данный проект продолжает развиваться, предоставляя врачам всего мира обновлённую информацию о генетических онко-факторах. С его помощью, при выявлении онкогенов можно приступать к немедленным мерам профилактики или лечения, не тратя время на дополнительную диагностику и появления клинической симптоматики. Непрерывно расширяется диапазон тестов для определения мутировавших генов, приводящих к раку. Вырабатывается персональное таргетное лечение, основанное на индивидуальной чувствительности и особенностей опухоли. Сегодня основной принцип всей онкологии — персонализация лечебного процесса.

Старость воспринимается современной генетикой и медициной, как болезнь, которую можно и нужно лечить. При этом, значение медицинской генетики в решении этой проблемы неоценимо. Согласно последним теориям, старость наступает, когда большинство клеток организма достигают «лимита Хейфлика». Это максимально допустимого числа делений с дальнейшим саморазрушением клетки. Для человеческих особей оно равно 52. Каким образом и зачем установлен этот лимит пока не понятно, но для примера этот же показатель в отдельных тканях акулы равен 457. Как вам понравится жить в 9 раз дольше? И современная генетика уже сейчас разработала отдельные методы борьбы с болезнью «Старость», с возможностью продлить активный период жизни.

Фармакогеномика

Выше мы говорили о значении пациент-ориентированных препаратов в персонализированном подходе при курации заболеваний. Генетика смогла объяснить индивидуальную непереносимость лекарств, объединив свои подходы и достижения фармакологии в единую область знаний — фармакогеномику. Обнаружение связей между генетически обусловленным ферментным дефектом и индивидуальной реакции организма впервые было выявлено по отношению к препаратам: примахину, изониазиду и варфарину. Препараты, показывающие высокую эффективность, давали тяжелейшие осложнения в 12-17% процентах случаев. В связи с этим начались активные исследования ферментов, принимающих участие в обмене и транспорте этих препаратов. Были выявлены ген-обусловленные дефекты системы проникновения и выведения их через мембрану.

Сегодня коррекция дозы, оптимизация лекарственной терапии проводится благодаря наиболее простому и эффективному фармако-генетическому подходу — генетическому типированию. Необходимость его применения связана с тем, что скорость поглощения и выведения препаратов может изменяться у различных пациентов в сорок раз. Выявление опухолевых маркеров у пациента— основа онкологической диагностики. При их определении можно говорить о диагностированном раке. Однако, немаловажно выявить у пациента дополнительного маркера, тот на которого будет действовать препарат при проведении терапии. Их выявление или отсутствие в крови больного до начала терапии позволяет прогнозировать эффективность лечения данным препаратом.

Этим можно предотвратить неэффективные курсы терапии с отрицательными результатами. «Первой ласточкой» этого направления стал «Герцептин» (трастузумаб) — онкопрепарат от рака груди, выпускавшийся вместе со специальным тестом, по которому можно было определить его эффективность у данного пациента. Оперирование большими объёмами данных и создание биобанков — ещё один инструмент оперирования фармако-геномики. Благодаря им вышел на рынок препарат против рака при редкой мутации генотипа, встречающегося только у народов Азии — гефитиниб. Её обнаружить удалось только благодаря анализу данных содержащихся биобанке.

Препараты, разработанные на основе принципов фармакогеномики

• Осимертиниб: разработан на базе геномного анализа резистентных к терапии новообразований. Анализ выявил мутацию, защищающую онко-клетки от терапии. На основании этого был создан препарат, идентифицирующий клетки-мутанты, нацеливающий организм на их уничтожение.
• Гливек (Imatinib): разработан для лечения хронической миелоидной лейкемии (ХМЛ). Создан на основе знаний о генетических мутациях, ответственных за ХМЛ.
• Герцептин (Trastuzumab): моноклональные антитела были разработаны для лечения рака молочной железы, блокирующие протоонкоген HER2 или с-еrВ2.
• Лумакрас (Sotorasib): препарат предназначен для лечения немалоклеточного рака лёгкого с мутациями в гене KRAS G12C. Исследования геномики позволили выявить эту мутацию, как потенциальную мишень для лечения, и Лумакрас был разработан как ингибитор этой мутации.
• Оркамби (Lumacaftor/Ivacaftor): комбинированный препарат, используется для лечения муковисцидоза у пациентов с мутациями в гене CFTR. Структурно изменяет мутированный белок CFTR.
• Зелбораф (Vemurafenib): препарат применяется в лечении меланомы с мутацией в гене BRAF V600E. Ингибитор мутации BRAF, тормозит рост опухолей.

Заключение

В этой статье мы постарались рассказать вам, какое значение имеет генетика для медицины, как используются передовые технологии, такие как секвенирование генома, биоинформатика, анализ больших данных. Персонализированная медицина уже принесла значительные изменения в методы лечения онкологических, редких и наследственных заболеваний. И на этом её потенциал далеко не исчерпан. В течение ближайших лет мы будем наблюдать продолжение её интеграции в нашу повседневную жизнь.

Мы стоим на пороге медицинской революции, переворачивающей представление о здравоохранении. Значение генетики в медицине будущего невозможно недооценить. Персонализированная медицина обещает более эффективное, индивидуализированное отношение к лечебному процессу, а её внедрение вскоре изменит наше представление о том, каким должно быть медицинское обслуживание.

Источники

• Мутовин Г. Р. Клиническая генетика. Геномика и протеомика наследственной патологии: учебное пособие М.: ГЭОТАР-Медиа;
• Гордиенко Е. Н., Пахомов Н. Н. Миссия биологии в контексте глобальных проблем. Высшее образование сегодня.