Дарунавир, 400 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 60 шт.

Действующее вещество: дарунавир. Дарунавир, 75 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой Каждая таблетка содержит 75 мг дарунавира. Дарунавир, 150 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой Каждая таблетка содержит 150 мг дарунавира. Дарунавир, 300 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой Каждая таблетка содержит 300 мг дарунавира. Дарунавир, 400 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой Каждая таблетка содержит 400 мг дарунавира. Дарунавир, 600 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой Каждая таблетка содержит 600 мг дарунавира. Дарунавир 75 мг целлюлоза микрокристаллическая силикатированная кроскармеллоза натрия кремния диоксид коллоидный магния стеарат оболочка: пленочное покрытие, в состав которого входят: поливиниловый спирт титана диоксид (Е171) макрогол тальк Дарунавир 150 мг целлюлоза микрокристаллическая силикатированная кроскармеллоза натрия кремния диоксид коллоидный магния стеарат оболочка: пленочное покрытие, в состав которого входят: поливиниловый спирт титана диоксид (Е171) макрогол тальк Дарунавир 300 мг целлюлоза микрокристаллическая силикатированная кроскармеллоза натрия кремния диоксид коллоидный магния стеарат оболочка: пленочное покрытие, в состав которого входят: поливиниловый спирт титана диоксид (Е171) макрогол тальк лак алюминиевый на основе красителя солнечный закат желтый (Е110) краситель железа оксид желтый 0,66 % лак алюминиевый на основе индигокармина (Е132) Дарунавир 400 мг целлюлоза микрокристаллическая силикатированная кроскармеллоза натрия кремния диоксид коллоидный магния стеарат оболочка: пленочное покрытие, в состав которого входят: поливиниловый спирт титана диоксид (Е171) макрогол тальк лак алюминиевый на основе красителя солнечный закат желтый (Е110) лак алюминиевый на основе красителя красный очаровательный (Е129) Дарунавир 600 мг целлюлоза микрокристаллическая силикатированная кроскармеллоза натрия кремния диоксид коллоидный магния стеарат оболочка: пленочное покрытие, в состав которого входят: поливиниловый спирт титана диоксид (Е171) макрогол тальк лак алюминиевый на основе красителя солнечный закат желтый (Е110) краситель железа оксид желтый лак алюминиевый на основе индигокармина (Е132)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой Дарунавир, 75 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. Дарунавир, 150 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. Дарунавир, 300 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета с коричневатым оттенком. Дарунавир, 400 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета. Дарунавир, 600 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета с коричневатым оттенком. На поперечном разрезе таблетки всех дозировок от почти белого до светло-коричневого цвета.

противовирусное (ВИЧ) средство Код АТХ: J05AE10

Механизм действия Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1), сродство к протеазе ВИЧ (КD) = 4,5 × 10-12 М. Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц. Противовирусная активность in vitro Дарунавир проявляет активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1, а также против лабораторных штаммов ВИЧ-2 в линиях остро инфицированных Т-лимфоцитов, мононуклеарных клетках периферической крови человека и моноцитах/макрофагах человека, с медианой значения 50 % эффективной концентрации (ЕС50) от 1,2 до 8,5 нмоль/л (0,7-5,0 нг/мл). Дарунавир проявляет противовирусную активность in vitro по отношению к широкому спектру первичных изолятов ВИЧ-1 группы М (А, В, С, D, Е, Е, G) и группы О с ЕС50 от <0,1 до 4,3 нмоль/л. Эти значения ЕС50 намного ниже диапазона концентраций, вызывающих токсичность в 50 % клеток (от 87 до > 100 мкмоль/л). Резистентность Селекция резистентных к дарунавиру ВИЧ-1 «дикого типа» in vitro была длительной (более 3 лет). Отобранные вирусы не могли расти в присутствии концентраций дарунавира выше 400 нмоль/л. Вирусы, отобранные в этих условиях и демонстрирующие сниженную восприимчивость к дарунавиру (в 23 - 50 раз), содержали 2 - 4 аминокислотных замены в гене протеазы. Сниженная восприимчивость к дарунавиру в появившихся в результате селекции вирусах в данном эксперименте не может быть объяснена появлением этих мутаций в гене протеазы. По данным клинических исследований у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, вирусологический ответ на дарунавир в комбинации с ритонавиром в низкой дозе снижался, когда в начале исследования присутствовали или в ходе лечения развивались 3 и более мутации, связанных с резистентностью к дарунавиру (Vl1I, V32I, L33F, 147V, 150V, 154L или М, Т74Р, L76V, 184V и L89V). Кратность повышения ЕС50 дарунавира по сравнению с исходной (fold change, FC) была связана со снижением вирусологического ответа. Были определены верхний и нижний клинические пороги в 10 и 40 раз. Изоляты с исходной FC < 10 раз восприимчивы; изоляты с FС от 10 до 40 раз обладали сниженной восприимчивостью; изоляты с FС >40 были резистентными. Вирусы, выделенные от пациентов, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир по 600/100 мг 2 раза в сутки, у которых развилась вирусологическая неудача в виде рецидива, и которые были восприимчивы к типранавиру в начале исследования, остались восприимчивыми к типранавиру после лечения в подавляющем большинстве случаев. Наиболее низкая частота развития резистентности наблюдалась у пациентов, ранее не получавших лечения средствами антиретровирусной терапии, которые впервые начали получать дарунавир в комбинации с другими препаратами антиретровирусной терапии. Перекрестная резистентность FС дарунавира была менее 10 для 90 % из 3309 клинических изолятов, резистентных к ампренавиру, атазанавиру, индинавиру, лопинавиру, нелфинавиру, ритонавиру, саквинавиру и (или) типранавиру, что указывает, что вирусы, устойчивые к большинству ингибиторов протеазы, остаются восприимчивыми к дарунавиру.

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями α1-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, что приводит к увеличению количества дарунавира, связанного с α1-кислым гликопротеином плазмы, и, следовательно, более высокой концентрации в плазме. Дарунавир метаболизируется в основном изоферментами CYP3А. Ритонавир ингибирует изоферменты CYP3A и, тем самым, существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме. Абсорбция После приема внутрь дарунавир быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация (Cmax) дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5 – 4,0 ч. Абсолютная биодоступность дарунавира при однократном приеме внутрь в дозе 600 мг составила около 37 % и увеличивалась примерно до 82 % в присутствии ритонавира (100 мг два раза в сутки). Общий фармакокинетический эффект ритонавира состоял в примерно 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг два раза в сутки). При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30 % ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, таблетки дарунавира следует принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влияет на концентрацию дарунавира в плазме. Распределение Связывание дарунавира с белками плазмы (преимущественно с α1-кислым гликопротеином) составляет около 95 %. При внутривенном введении объем распределения дарунавира был 88,1 ± 59,01 (среднее ± стандартное отклонение) и повышался до 131 ± 49,91 (среднее ± стандартное отклонение) при использовании в комбинации с низкой дозой ритонавира (100 мг 2 раза в сутки). Биотрансформация В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир метаболизируется преимущественно в печени системой цитохрома P450, почти исключительно изоферментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира. Элиминация После однократного приема 14С-дарунавира в дозе 400 мг и ритонавира в дозе 100 мг около 79,5 % и 13,9 % радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 % и 7,7 % радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения (T1/2) дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения в дозе 150 мг составил 32,8 л/ч без ритонавира и 5,9 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира. Лица пожилого возраста Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов продемонстрировал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18–75 лет. В этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше. Тем не менее, данные по применению дарунавира у пациентов старше 65 лет ограничены. Половые различия Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8 %) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым. Почечная недостаточность Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7 % принятой дозы дарунавира выделялось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у ВИЧ-инфицированных пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30–60 мл/мин, n = 20). Печеночна недостаточность Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением дарунавира в нескольких дозах в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) два раза в сутки было показано, что общая концентрация дарунавира в плазме у пациентов с легким (класс А по шкале Чайлда-Пью, n = 8) и умеренным (класс В по шкале Чайлда-Пью, n = 8) нарушением функции печени сравнима со значениями, отмечаемыми у здоровых лиц. Тем не менее, концентрации несвязанного дарунавира были примерно на 55 % (класс А по шкале Чайлда-Пью) и 100 % (класс В по шкале Чайлда-Пью) выше, соответственно. Клиническая значимость этого повышения неизвестна, и дарунавир следует применять у таких пациентов с осторожностью. Влияние тяжелых нарушений функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучено. Беременность и послеродовый период При приеме комбинации дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки или 800/100 мг 1 раз в сутки в составе комбинированной антиретровирусной терапии, концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови были ниже при приеме во время беременности по сравнению с таковыми при приеме в послеродовый период. Однако, фармакокинетические параметры несвязанного (активного) дарунавира были снижены в меньшей степени, так как во время беременности наблюдается увеличение концентрации свободной фракции дарунавира по сравнению с таковой в послеродовом периоде. Данные фармакокинетики общего дарунавира после приема комбинации дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки в рамках схемы антиретровирусной терапии во втором триместре беременности, третьем триместре беременности и послеродовом периоде Фармакокинетика общего дарунавира (среднее ± стандартное отклонение) Второй триместр беременности (n=12)а Третий триместр беременности (n=12) Послеродовый период (6-12 недель) (n=12) Cmax, нг/мл 4668±1097 5328±1631 6659±2364 AUC12ч, нг*ч/мл 39370±9597 45880±17360 56890±26340 Cmin, нг/мл 1922±825 2661±1269 2851±2216 a. n=11 для AUC12ч (площадь под кривой «концентрация-время» через 12 ч после приема препарата). Данные фармакокинетики общего дарунавира после приема комбинации дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки в рамках схемы антиретровирусной терапии во втором триместре беременности, третьем триместре беременности и послеродовом периоде Фармакокинетика общего дарунавира (среднее ± стандартное отклонение) Второй триместр беременности (n=17) Третий триместр беременности (n=15) Послеродовый период (6-12 недель) (n=16) Cmax, нг/мл 4964±1505 5132±1198 7310±1704 AUC12ч, нг*ч/мл 62289±16234 61112±13790 92116±29241 Cmin, нг/мл 1284±542 1075±594 1473±1141 У женщин, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки в течение второго триместра беременности, средние значения Cmax, AUC12ч (площадь под кривой «концентрация-время» за 12 часов после приема препарата) и Cmin (минимальная концентрация дарунавира в плазме) дарунавира были, соответственно, на 28 %, 26 % и 26 % ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовом периоде. Во время 3-го триместра беременности Cmax, AUC12ч и Cmin дарунавира были, соответственно, на 18 % и 16 % ниже и на 2 % выше по сравнению со значениями данных показателей в послеродовом периоде. У женщин, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки в течение 2-го триместра беременности, средние значения Cmax, AUC12ч и Cmin дарунавира были соответственно на 33 %, 31 % и 30 % ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовом периоде. Во время 3-го триместра беременности Cmax, AUC12ч и Cmin дарунавира были, соответственно, на 29 %, 32 % и 50 % ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовом периоде. Дети Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром была изучена у 74 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 6 до 17 лет, с массой тела не менее 20 кг. Установлено, что у таких детей при применении препарата в дозе, подобранной в зависимости от массы тела, параметры фармакокинетики сравнимы с таковыми у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки. Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром была изучена у 14 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 3 до 6 лет, с массой тела от 15 до 20 кг. Установлено, что у таких детей при применении препарата в дозе, подобранной в зависимости от массы тела, параметры фармакокинетики сравнимы с таковыми у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки. Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром при применении 1 раз в сутки изучалась у 12 детей, ранее не получавших лечения препаратами антиретровирусной терапии, в возрасте о 12 до 18 лет и массой тела не менее 40 кг. При приеме у них комбинации дарунавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки концентрация дарунавира в плазме была сопоставима с таковой у взрослых, принимавших комбинацию дарунавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки. Таким образом, одна и та же дозировка, применяемая 1 раз в сутки, может быть использована у подростков, ранее получавших лечение, в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 40 кг, без мутаций, связанных с резистентностью к дарунавиру (V11I, V32I, L33F, 147V, 150V, 154M, 154L, T74P, L76V, l84V и L89V), уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме ˂ 100 000 копий/мл и числом клеток CD4+ ≥ 100 клеток х 106 /л и у взрослых. Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром при применении 1 раз в сутки изучалась у 10 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 3 до 6 лет, с массой тела от 14 до 20 кг. При использовании подобранной по массе тела дозировки наблюдалась концентрация дарунавира в плазме, сравнимая с таковой у взрослых, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки. Кроме того, при моделировании и симуляции фармакокинетики дарунавира у детей от 3 до 18 лет была подтверждена концентрация дарунавира в плазме, наблюдаемая в клинических исследованиях; были также установлены схемы дозирования комбинации дарунавир/ритонавир 1 раз в сутки на основе массы тела для детей с массой тела не менее 15 кг, которые получали или не получали препараты антиретровирусной терапии, без мутаций, связанных с резистентностью к дарунавиру (V11I, V32I, L33F, 147V, 150V, 154M, 154L, T74P, L76V, l84V и L89V), с уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме ˂ 100 000 копий/ мл и числом клеток CD4+ ≥ 100 клеток х 106 /л.

Полноценных исследований у беременных женщин по оценке влияния дарунавира на исход беременности не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность. В исследованиях на крысах дарунавир не оказывал влияния на способность к размножению и фертильность. Для наблюдения за влиянием на плод и организм матери создан Регистр случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности (www.apregistry.com). Данный регистр является добровольным проспективным наблюдательным исследованием с целью сбора и оценки данных о влиянии антиретровирусных препаратов на исход беременности. Данные о применении дарунавира в первом триместре беременности достаточны для оценки его влияния на увеличение риска появления врожденных дефектов плода. К настоящему времени показано, что дарунавир не увеличивает риск возникновения врожденных дефектов плода. Комбинация дарунавир/ритонавир при совместном приеме с базовой терапией оценивалась в клиническом исследовании с участием 36 беременных женщин во время второго и третьего триместров беременности. Фармакокинетические данные показали, что концентрации дарунавира и ритонавира во время беременности были ниже, чем в послеродовом периоде (6-12 недель). Вирусологический ответ сохранялся в обеих группах на протяжении всего исследования. Отсутствовала вертикальная передача вируса от матери к младенцу у 31 пациентки, принимавших антиретровирусную терапию вплоть до родоразрешения. Комбинация дарунавир/ритонавир хорошо переносилась при приеме во время беременности и в послеродовом периоде. Профиль безопасности в данном исследовании был сопоставим с таковым у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ и принимающих комбинацию дарунавир/ритонавир. Комбинацию дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза её применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода. Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск развития серьезных побочных эффектов у детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания. В исследованиях на крысах не было выявлено влияния на фертильность.

Не предназначен для применения у детей до 6 лет

• Гиперчувствительность к дарунавиру или к любому из вспомогательных веществ. • Одновременный прием дарунавира и ритонавира в низких дозах с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома Р450 CYP3А4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, алфузозин, колхицин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью), дапоксетин, силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), аванафил, терфенадин, мидазолам (перорально), налоксегол, триазолам, цизаприд, пимозид, луразидон, ранолазин, сертиндол, кветиапин, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ивабрадин, комбинация лопинавир/ритонавир, амиодарон, бепридил, дронедарон, комбинация гразопревир/элбасвир, хинидин, лидокаин при системном введении, симвастатин, ловастатин, тикагрелор, ломитапид. При применении дарунавира и ритонавира в низких дозах пациенты не должны одновременно применять препараты, содержащие рифампицин, а также препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, поскольку одновременное применение может привести к понижению концентрации дарунавира в плазме. Это может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности. • Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлда-Пью). • Детский возраст до 6 лет.

• У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлда-Пью). • У пациентов с аллергией к сульфонамидам. • У пациентов, которые во время беременности и в послеродовом периоде одновременно принимают препараты, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови. • У пациентов пожилого возраста (от 65 лет и старше). • Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами: саквинавир; апиксабан, эдоксабан, ривораксабан; рифапентин; эверолимус; бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон; боцепревир, глекапревир/пибрентасвир, симепревир; эверолимус; салметерол, тадалафил (для лечения легочной артериальной гипертензии); • Следует применять с осторожностью со следующими препаратами: дизопирамид, флекаинид, лидокаин (системно), мексилетин, пропафенон; кларитромицин; флуконазол, изавуконазол, итраконазол, позаконазол, клотримазол; артеметер/лумефантрин; дазатиниб, нилотиниб, винбластин, винкристин; дексаметазон (системно); силденафил, тадалафил, варденафил (для лечения эректильной дисфункции); • Следует избегать совместного применения со следующими препаратами: фенобарбитал, фенитоин, вориконазол.

Резюме профиля безопасности Наиболее частыми побочными реакциями во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде были: диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были: острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром воспалительного восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и лихорадка. Табличное резюме нежелательных реакций Побочные реакции приведены в соответствии с системно-органной классификацией и с распределением по частоте возникновения. В каждой частотной группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности. Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10 случаев), часто (≥ 1/100 и < 1/10 случаев), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100 случаев), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000 случаев) и частота неизвестна (невозможно оценить частоту на основании доступных данных). Системно-органный класс | Категория частоты | Побочные эффекты Инфекции и инвазии Нечасто Герпетическая инфекция. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Нечасто Тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения. Редко Эозинофилия. Нарушения со стороны иммунной системы Нечасто Синдром восстановления иммунитета, (лекарственная) гиперчувствительность. Эндокринные нарушения Нечасто Гипотиреоз, повышение концентрации тиреотропного гормона в крови. Нарушения метаболизма и питания Часто Липодистрофия (в том числе липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия), сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия. Нечасто Подагра, анорексия, понижение аппетита, снижение массы тела, повышение массы тела, гипергликемия, инсулинорезистентность, понижение концентрации липопротеинов высокой плотности, повышение аппетита, полидипсия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови. Психические нарушения Часто Бессонница. Нечасто Депрессия, дезориентация, тревога, нарушения сна, патологические сновидения, ночные кошмары, снижение либидо. Редко Спутанность сознания, смены настроения, беспокойство. Нарушения со стороны нервной системы Часто Головная боль, периферическая нейропатия, головокружение. Нечасто Заторможенность, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушения внимания, нарушения памяти, сонливость. Редко Обморок, судороги, агевзия, нарушение ритма фаз сна. Нарушения со стороны органа зрения Нечасто Гиперемия конъюнктивы, сухость слизистой оболочки глаз. Редко Нарушение зрения. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта Нечасто Вестибулярное головокружение. Нарушения со стороны сердца Нечасто Инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, тахикардия. Редко Острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения. Нарушения со стороны сосудов Нечасто Повышение артериального давления, «приливы». Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто Одышка, кашель, носовое кровотечение, першение в горле. Редко Ринорея. Желудочно-кишечные нарушения Очень часто Диарея. Часто Тошнота, рвота, боль в области живота, повышение активности амилазы в крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм. Нечасто Панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в области живота, запор, повышение активности липазы, отрыжка, нарушение чувствительности в ротовой полости. Редко Стоматит, рвота с кровью, хейлит, сухость слизистой оболочки губ, налет на языке. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто Повышение активности аланинаминотрансферазы. Нечасто Гепатит, цитолитический гепатит, стеатоз печени, гепатомегалия, повышение активности трансаминазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто Сыпь (в том числе макулярная, макулопапулёзная, папулезная, эритематозная и зудящая), зуд. Нечасто Ангионевротический отек, генерализованная сыпь, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей. Редко Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, повреждения кожи, ксеродермия. Частота неизвестна Токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез. Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани Нечасто Миалгия, остеонекроз, мышечные спазмы, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз, повышение активности креатинфосфокиназы в крови. Редко Скелетно-мышечная скованность, артрит, скованность в суставах. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, почечнокаменная болезнь, повышение концентрации креатинина в крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, ноктурия, поллакиурия. Редко Снижение почечного клиренса креатинина. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Нечасто Эректильная дисфункция, гинекомастия. Общие нарушения и реакции в месте введения Часто Астения, усталость. Нечасто Лихорадка, боль в грудной клетке, периферический отек, недомогание, ощущение жара, раздражительность, боль. Редко Озноб, плохое самочувствие, ксероз кожи. Описание отдельных нежелательных реакций Сыпь. В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь легкой или средней степени. Сыпь чаще всего появлялась в течение первых четырех недель терапии и исчезала при продолжении приема препарата. При развитии кожных реакций тяжелой степени. В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от ее причины, более часто возникала при приеме схем лечения, содержащих дарунавир и ралтегравир, чем при приеме дарунавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира. Сыпь, обусловленная приемом препарата, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была легкой и средней степени и не приводила к прекращению терапии. Липодистрофия. Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась в виде потери периферического и подкожного жира в области лица, увеличения внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофии молочных желёз и накопления подкожного жира в дорсоцервикальной области («бычий горб»). Нарушения со стороны обмена веществ. Комбинированная антиретровирусная терапия может привести к таким нарушениям, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия, гиперлактатемия. Нарушения со стороны скелетно-мышечной ткани. Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Были отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с заболеванием ВИЧ на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна. Синдром восстановления иммунитета. У пациентов с ВИЧ и тяжелой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит). Однако время до начала заболевания может варьировать, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии. Кровотечения у больных гемофилией. Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы. Пациенты с коинфекциями вирусного гепатита В и (или) С. У пациентов с данными инфекциями, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, частота возникновения побочных эффектов и нарушений биохимических параметров была не выше, чем у пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир без коинфекции вирусом гепатита В и (или) С, за исключением повышения активности печеночных трансаминаз. Концентрация в плазме у пациентов с ко-инфекцией и без нее была сравнима. Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза. Российская Федерация Адрес: 109074, Москва, Славянская площадь, д. 4, стр.1 Министерство здравоохранения Российской Федерации Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения Телефон: +7(495)-698-45-38; +7(499) 578-02-30 Факс: +7(495)698-15-73 Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.ru Сайт: http://external.roszdravnadzor.ru

Симптомы Сведения об острой передозировке при приеме дарунавира в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток дарунавира в комбинации с ритонавиром, при этом неблагоприятных эффектов не отмечено. Лечение Специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Дарунавир преимущественно связывается с белками плазмы, поэтому значимое удаление активной субстанции методом диализа маловероятно.

Все исследования по определению взаимодействия проводились только на взрослых. Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A, CYP2D6 и P-гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и препаратов, которые преимущественно метаболизируются изоферментами CYP3A и (или) CYP2D6, или переносятся Р-гликопротеином, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также причиной появления побочных эффектов. Не допускается совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от изофермента CYP3A, и повышение системного уровня которых может сопровождаться развитием серьезных и (или) угрожающих жизни явлений (узкий терапевтический диапазон). Общий фармакокинетический усиливающий эффект ритонавира заключался в увеличении системного уровня дарунавира примерно в 14 раз при однократном приеме дарунавира в дозе 600 мг в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Таким образом, дарунавир необходимо использовать в сочетании с только низкими дозами ритонавира как фармакокинетического «усилителя». Комбинацию дарунавир/ритонавир не следует использовать с другими антиретровирусными препаратами, которые требуют использования ритонавира в качестве фармакокинетического «усилителя». В клиническом исследовании с использованием смеси лекарственных препаратов, метаболизируемых цитохромами CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, отмечалось повышение активности CYP2C9 и CYP2C19 и ингибирование активности CYP2D6 в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир, что может быть обусловлено присутствием низкой дозы ритонавира. Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, метаболизируемыми преимущественно изоферментом CYP2D6 (например, флекаинидом, пропафеноном, метопрололом), может приводить к повышению концентрации данных препаратов в плазме, что способно вызвать увеличение или продление их терапевтического эффекта и нежелательных реакций. Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C9 (например, варфарином) и изоферментом CYP2C19 (например, метадоном), может приводить к снижению системного уровня этих лекарственных средств, что способно вызвать снижение или сокращение их терапевтического эффекта. Хотя эффект в отношении CYP2C8 изучался только in vitro, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C8 (например, паклитакселом, росиглитазоном, репаглинидом), может приводить к снижению системного уровня этих лекарственных средств, что способно вызвать снижение или сокращение их терапевтического эффекта. Ритонавир ингибирует транспортные молекулы Р-гликопротеина, OATP1B1 и OATP1B3, и его применение с субстратами этих транспортных молекул может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме (например, дабигатрана этексилат, дигоксин, статины и бозентан). Лекарственные препараты, влияющие на концентрацию дарунавира/ритонавира: В метаболизме дарунавира и ритонавира участвует изофермент CYP3A. Лекарственные препараты, индуцирующие активность изофермента CYP3A, предположительно усилят клиренс дарунавира и ритонавира, вызывая снижение концентраций этих препаратов в плазме, что может приводить к снижению терапевтического эффекта и развитию резистентности (например, это касается рифампицина, зверобоя и лопинавира). Совместное применение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A, может снижать клиренс дарунавира и ритонавира и повышать их концентрацию в плазме. Совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется, следует соблюдать осторожность. Эти взаимодействия описаны ниже в таблице (например, индинавир, системные азолы, в частности, кетоконазол и клотримазол). Таблица взаимодействий между препаратами Приведённый ниже список примеров взаимодействий между лекарственными средствами не является исчерпывающим, и поэтому для получения информации, связанной с путями метаболизма, путями взаимодействия, потенциальными рисками и действиями, которые необходимо предпринять в случае совместного применения, следует обращаться к соответствующей инструкции лекарственного препарата, используемого совместно с дарунавиром. Взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир и антиретровирусными и прочими лекарственными средствами приведены в таблице ниже (не определено сокращается как «Н/О»). Направление стрелки для каждого параметра фармакокинетики основано на 90 % доверительном интервале для среднего геометрического соотношения, которое может находиться в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона (80-125) %. Ряд исследований взаимодействия (обозначенный # в таблице ниже) был проведен с использованием доз дарунавира ниже рекомендуемых или с другим режимом дозирования. Эффекты в отношении совместно применяемых лекарственных препаратов могут, таким образом, быть недооценены, вследствие этого может быть показан клинический мониторинг безопасности.

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ, в том числе половым путем. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности. На фоне терапии препаратом необходимо проводить регулярную оценку вирусологического ответа. В случае отсутствия или потери вирусологического ответа необходимо провести исследование на наличие резистентности. Дарунавир преимущественно связывается с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы. Степень связывания зависит от концентрации свободного альфа-1-кислого гликопротеина. Таким образом, нельзя исключать влияние препаратов с большим сродством к альфа-1-кислому гликопротеину плазмы на концентрацию свободного дарунавира. Пациенты, ранее получавшие лечение – прием препарата 1 раз в сутки Комбинация дарунавир/ритонавир не должна применяться с частотой 1 раз в сутки у пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы и имеющих, по крайней мере, одну мутацию, вызывающую резистентность к дарунавиру (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V) или с плазменным уровнем РНК ВИЧ-1≥ 100 000 копий/мл и количеством CD4+ ≥ 100 клеток х 106/л. Применение комбинации дарунавир/ритонавир совместно с оптимизированной базовой терапией (ОБТ), включающей 2 и более препарата класса НИОТ, не изучалось у таких пациентов. Данные о применении у пациентов с ВИЧ-1 других групп, за исключением группы B, ограничены. Пожилые пациенты. Информация о лечении комбинацией дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо соблюдать осторожность при лечении таких пациентов дарунавиром, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени, и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями или принимают комбинированную терапию. Абсолютная биодоступность после разового приема 600 мг дарунавира составила примерно 37 % и увеличилась примерно до 82 % после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Суммарный эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после однократного приема этого препарата (600 мг) в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Таким образом, дарунавир необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя. Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать. Беременность Препарат дарунавир следует использовать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск. Следует с осторожностью применять препараты, которые могут привести к снижению концентрации дарунавира у беременных. Кожные реакции тяжелой степени. У 0,4 % пациентов при приеме дарунавира были зафиксированы кожные реакции тяжелой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и (или) увеличением активности печеночных трансаминаз. DRESS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) и синдром Стивенса-Джонсона фиксировался редко (< 0,1 %). В пострегистрационном периоде сообщалось о развитии токсического эпидермального некролиза и острого генерализованного экзантематозного пустулеза. При возникновении признаков или симптомов кожных реакций тяжелой степени (сыпь тяжелого течения или сыпь, сопровождаемая лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и (или) эозинофилией и др.) прием дарунавира необходимо немедленно прекратить. Сыпь чаще наблюдалась у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию и принимающих одновременно ралтегравир и комбинацию дарунавир/ритонавир, по сравнению с пациентами, получавшими по отдельности ралтегравир или комбинацию дарунавир/ритонавир. Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Назначение дарунавира пациентам с аллергией на сульфонамиды должно производиться с осторожностью. Пациенты с сопутствующими заболеваниями Пациенты с заболеваниями печени Данные по применению комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют, следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Приём комбинации дарунавир/ритонавир противопоказан у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлда-Пью). Основываясь на данных, что стабильные фармакокинетические параметры при применении дарунавира у пациентов с легким и умеренной степени нарушением функции печени (класс А и В по шкале Чайлда-Пью) сравнимы с параметрами у здоровых лиц, коррекции дозы пациентам с легким и умеренной степени нарушением функции печени (класс А и В по шкале Чайлда-Пью) не требуется. Необходимо применение с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. Гепатотоксичность При применении комбинации дарунавир/ритонавир возможно развитие гепатита, вызванного применением лекарственных препаратов (например, острый гепатит, цитолитический гепатит). Гепатит наблюдался у 0,5 % пациентов, получающих комбинированную терапию дарунавир/ритонавир. У пациентов с нарушениями функции печени, в т.ч. с хроническим активным гепатитом В или С, имеется повышенный риск развития тяжелых побочных эффектов со стороны печени. Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных показателей перед назначением комбинированной терапии дарунавиром/ритонавиром и во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности АСТ/АЛТ у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом или у пациентов, у которых наблюдалась повышенная активность трансаминаз перед началом терапии и, особенно, в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии дарунавиром/ритонавиром. В случае обнаружения нарушений функции печени или ухудшения их тяжести (в т.ч. клинически значимое увеличение активности печеночных ферментов и (или) таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, моча темного цвета, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии комбинацией дарунавир/ритонавир. Пациенты с заболеваниями почек Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, и поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, и поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма. Пациенты с гемофилией Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор свертывания крови VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после временной приостановки. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у больных гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений. Сахарный диабет/гипергликемия У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже существующего сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии. Масса тела и метаболические параметры У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, может наблюдаться увеличение массы тела, а также повышение уровня липидов и глюкозы крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях было доказано, что повышение уровня липидов крови связано с последствиями лечения, однако, не было доказано, что увеличение массы тела как-то связано с проведением антиретровирусной терапии. Для мониторинга уровня липидов и глюкозы крови необходимо следовать соответствующим рекомендациям по лечению пациентов с ВИЧ-инфекцией. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами. Остеонекроз Несмотря на многофакторную этиологию (использование глюкокортикостероидных гормонов, употребление алкоголя, тяжелая степень иммуносупрессии, повышенный индекс массы тела), были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с ВИЧ-инфекцией в продвинутой стадии и (или) у пациентов, длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости незамедлительного посещения врача в случае появления болей в суставах, скованности в суставах или затруднения движений. Синдром восстановления иммунитета У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может появляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, который вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшение симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и (или) местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также отмечались при возникновении синдрома восстановления иммунной системы. Однако время до начала заболевания может варьировать, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A и CYP2D6, а также ингибиторами Р-гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и других препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A, CYP2D6 и переносятся Р-гликопротеином, может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме, вследствие чего могут усиливаться или удлиняться их терапевтические и побочные эффекты. Дарунавир и ритонавир метаболизируются ферментом CYP3A. Одновременный прием препаратов, индуцирующих активность CYP3A, может увеличить клиренс дарунавира и ритонавира, в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме. Одновременный прием препаратов, ингибирующих CYP3A, может уменьшить клиренс дарунавира и ритонавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира и ритонавира в плазме. Одновременное использование комбинации дарунавир/ритонавир с комбинацией лопинавир/ритонавир, рифампицином и растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) противопоказано. Использование эфавиренза совместно с комбинацией дарунавир/ритонавир 800/100 мг один раз в сутки может приводить к достижению недостаточного значения Cmin дарунавира. Если эфавиренз необходимо использовать совместно с комбинацией дарунавир/ритонавир, то целесообразно применять комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг два раза в сутки. У пациентов, получающих терапию колхицином и сильными ингибиторами изофермента CYP3A и P-гликопротеина, отмечались жизнеугрожающие и смертельные лекарственные взаимодействия. Таблетки препарата Дарунавир в дозировках 300, 400 и 600 мг содержат желтый краситель «солнечный закат» (E110) и поэтому могут вызвать аллергические реакции.

Не проводилось исследований по изучению влияния комбинации дарунавир/ритонавир на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако необходимо принимать во внимание тот факт, что у некоторых пациентов во время лечения, включающего прием комбинации дарунавир/ритонавир, наблюдалось головокружение. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

По 10 таблеток (для дозировок 75 мг, 150 мг, 300 мг, 400 мг и 600 мг) или по 15 таблеток (для дозировок 400 мг и 600 мг) в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой и пленки ПВХ или композитной ПВХ/ПВДХ. По 48 контурных ячейковых упаковок (для дозировки 75 мг), по 24 контурные ячейковые упаковки (для дозировки 150 мг), по 12 контурных ячейковых упаковок (для дозировки 300 мг), по 6 контурных ячейковых упаковок (по 10 таблеток) или по 4 контурные ячейковые упаковки (по 15 таблеток) (для дозировки 400 мг), по 6 контурных ячейковых упаковок (по 10 таблеток) или по 4 контурные ячейковые упаковки (по 15 таблеток) (для дозировки 600 мг) вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С.

2 года.

Россия, 198515, ЗАО «БИОКАД», г. Санкт-Петербург, Петродворцовый район, п. Стрельна, ул. Связи, д. 34, лит. А. Тел.: +7 (812) 380 49 33, факс: +7 (812) 380 49 34; e-mail: biocad@biocad.ru

Претензии потребителей направлять по адресу: Россия, 198515, ЗАО «БИОКАД», г. Санкт-Петербург, Петродворцовый район, п. Стрельна, ул. Связи, д. 34, лит. А. Тел.: +7 (812) 380 49 33, факс: +7 (812) 380 49 34; e-mail: biocad@biocad.ru Информацию о развитии нежелательных реакций направлять по адресу: safety@biocad.ru

Не применимо Особые требования отсутствуют