ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного препарата Фарморубицин (Farmorubicin)
«ОДОБРЕНО»
Фармакологическим Комитетом МЗ РФ 20 декабря 2001 г., протокол № 18
Состав
Фарморубицин быстрорастворимый: каждый флакон с лиофилизированным порошком содержит активное вещество — эпирубицина гидрохлорид 10 мг и 50 мг; вспомогательные вещества — метилгидроксибензоат, лактоза, вода для инъекций.
Фарморубицин: каждый 1 мл раствора содержит активное вещество — эпирубицина гидрохлорид 2 мг; вспомогательные вещества — соляная кислота, гидроксид натрия, хлорид натрия, вода для инъекций.
Описание
Лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора: рыхлая пористая масса (порошок) или таблетка красного цвета.
Раствор для инъекций: прозрачный раствор красного цвета.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Фарморубицин представляет собой противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда. Препарат быстро проникает в клетки и преимущественно локализуется в ядре. На молекулярном уровне эпирубицин может образовывать комплекс с ДНК посредством интеркаляции его между основными нуклеотидными парами, следствием которой является нарушение синтеза ДНК, РНК и белков; кроме того, интеркаляция в ДНК является пусковым механизмом расщепления ДНК под действием топоизомеразы II, приводя к серьезным нарушениям в третичной структуре ДНК. Как и доксорубицин, эпирубицин может быть вовлечен в реакции окисления/восстановления с образованием высокоактивных и высокотоксичных свободных радикалов.
Фармакокинетика
После в/в введения эпирубицин быстро распределяется в тканях, на что указывает очень короткий T1/2. При этом эпирубицин не проникает через ГЭБ в определяемых количествах.
Эпирубицин подвергается интенсивному метаболизму, главным образом в печени. Основными идентифицированными метаболитами являются эпирубицинол (13-OH эпирубицин), который обладает определенной степенью противоопухолевой активности, и глюкурониды эпирубицина и эпирубицинола. 4'−0-глюкуронирование отличает эпирубицин от доксорубицина и может обуславливать его меньшую токсичность.
У пациентов с нормальной функцией печени и почек уровни эпирубицина в плазме после в/в введения (60–150 мг/м2) снижаются три-экспоненциальным образом с медленной конечной фазой длительностью от 30 до 40 ч. Конечный T1/2 эпирубицинола подобен таковому у эпирубицина. Эпирубицин выводится главным образом через печень: около 38% введенной дозы обнаруживается в течение 24 ч в желчи в форме эпирубицина (около 19%), эпирубицинола и других метаболитов. Только 9–12% дозы выводится с мочой, также в виде неизмененного препарата и метаболитов. Через 72 ч приблизительно 43% препарата определяется в желчи и приблизительно 16% в моче.
Показания к применению
Переходно-клеточный рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак желудка и пищевода, рак головы и шеи, первичный гепатоцеллюлярный рак, острый лейкоз, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, неходжкинская лимфома, болезнь Ходжкина, множественная миелома, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак прямой кишки, саркома мягких тканей и остеосаркома.
Дозировка и способ применения
Фарморубицин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.
Внутривенное введение
В качестве монотерапии рекомендованная стандартная доза на цикл для взрослых составляет 60–90 мг/м2 каждые 3–4 нед. Общая доза препарата в расчете на цикл может вводиться как одномоментно, так и разделенной на несколько введений, в течение 2–3 дней подряд. Если Фарморубицин применяется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, рекомендованная доза на цикл должна быть соответственно снижена. В отдельных случаях могут использоваться высокие дозы Фарморубицина 90–120 мг/м2 однократно с интервалом в 3–4 нед.
Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (в особенности желудочно-кишечной и гематологической).
Нарушение функции почек: у пациентов с выраженным нарушением функции почек (уровень креатинина в сыворотке крови >5 мг/дл) следует применять более низкие дозы Фарморубицина.
Нарушение функции печени:
— если уровень билирубина в сыворотке крови составляет 1,2–3 мг/дл или значение ACT в 2–4 раза превышает верхний предел нормы, вводимая доза Фарморубицина должна быть снижена на 50% от рекомендованной;
— если уровень билирубина в сыворотке крови превышает 3 мг/дл или значение ACT более, чем в 4 раза превышает верхний предел нормы, то вводимая доза должна быть снижена на 75% от рекомендованной.
Другие специальные группы населения. Рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, а также у пациентов с опухолевой инфильтрацией костного мозга. У пациентов пожилого возраста при проведении начальной терапии можно применять стандартные дозы и режимы.
Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации Фарморубицин рекомендуется вводить через трубку системы для в/в инфузии, во время инфузии 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы. Продолжительность инфузии должна составлять от 3 до 20 мин, в зависимости от дозы препарата и объема инфузионного раствора.
Введение в мочевой пузырь
Для лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря рекомендуется проведение восьми еженедельных инстилляций по 50 мг (в 25–50 мл физиологического раствора). При появлении симптомов местного токсического действия (химический цистит, который может проявляться дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в области мочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу следует снизить до 30 мг. При лечении рака мочевого пузыря in situ, в зависимости от индивидуальной переносимости, доза препарата может быть увеличена до 80 мг. Для профилактики рецидива после трансуретральной резекции поверхностных опухолей рекомендуется выполнение четырех еженедельных инстилляций по 50 мг с последующим выполнением 11 ежемесячных инстилляций в той же дозе. Фарморубицин следует инстиллировать через катетер и оставлять внутри пузыря на 1 ч. Во время инстилляции пациент должен переворачиваться с боку на бок, чтобы обеспечить равномерное воздействие раствора на слизистой мочевого пузыря. Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациента следует предупредить о необходимости воздерживаться от питья в течение 12 ч перед инстилляцией. По окончании процедуры инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.
Особое внимание следует уделить проблемам, связанным с катетеризацией (например, при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями).
Внутриартериальное введение
Больным с гепатоцеллюлярным раком для обеспечения интенсивного местного воздействия при одновременном уменьшении общего токсического действия Фарморубицин может быть введен в/а в главную печеночную артерию в дозе 60–90 мг/м2 с интервалом от 3 нед до 3 мес, или в дозах 40–60 мг/м2 с интервалом в 4 нед.
Побочное действие
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения. Цитопения обычно достигает наиболее низкого значения через 10–14 дней после введения препарата, восстановление картины крови обычно наблюдается на 21 день. Возможно также развитие тромбоцитопении и анемии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: проявлениями ранней (острой) кардиотоксичности Фарморубицина является в основном синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКТ (неспецифические изменения волн ST-T). Также могут отмечаться тахиаритмии, включая желудочковую экстрасистолию и желудочковую тахикардию, а также брадикардия, AV блокада и блокада пучка Гиса. Возникновение этих явлений не всегда является прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности, они редко бывают клинически значимыми, и обычно не требуют отмены терапии Фарморубицином. Поздняя (отсроченная) кардиомиопатия проявляется снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа. Также могут отмечаться подострые явления, такие как перикардит/миокардит. Наиболее тяжелой формой вызванной антрациклинами кардиомиопатии является опасная для жизни ЗСН, которая представляет собой токсичность, ограничивающую кумулятивную дозу препарата.
Со стороны ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, эзофагит, боль или ощущение жжения в области живота, эрозии желудка, кровотечения из ЖКТ, диарея, колит.
Со стороны печени: повышение уровней общего билирубина и трансаминаз в сыворотке крови.
Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1–2 дней после введения Фарморубицина. Возможно появление гиперурикемии.
Со стороны органов зрения: конъюнктивит, кератит.
Со стороны эндокринной системы: аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза); олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии); приливы жара к лицу.
Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, сыпь, зуд, внезапные покраснения кожи, гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, гиперчувствительность раздраженной кожи (анамнестическая реакция на облучение).
Со стороны сосудистой системы: тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом).
Местные реакции: нередко выявляется эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, затем может возникнуть местный флебит или тромбофлебит. Также может развиться флебосклероз, особенно, если Фарморубицин вводится повторно в небольшую вену. В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать местная болезненность, тяжелый целлюлит и некроз тканей.
При в/а введении: в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса препаратов в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита.
Другие побочные эффекты: недомогание, астения, лихорадка, озноб, анафилаксия, развитие острого лимфолейкоза или миелолейкоза.
Противопоказания
— Повышенная чувствительность к Фарморубицину или другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам или антрацендионам.
— Беременность и грудное вскармливание
— В/в введение противопоказано при: выраженной миелосупрессии, выраженных нарушениях функции печени, тяжелой сердечной недостаточности и аритмиях, недавно перенесенном инфаркте миокарда, предшествующей терапии другими антрациклинами или антрацендионами в предельных суммарных дозах.
— Введение в мочевой пузырь противопоказано при: инвазивных опухолях с пенетрацией в стенку мочевого пузыря, инфекции мочевых путей, воспалении мочевого пузыря.
Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействий
Фарморубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых средств, особенно миелотоксичность и токсическое воздействие на ЖКТ. При применении Фарморубицина в составе комбинированной химиотерапии с другими потенциально кардиотоксичными препаратами, а также при его одновременном использовании с другими кардиоактивными препаратами (например, блокаторами кальциевых каналов), необходимо осуществлять мониторинг сердечной деятельности в течение всего периода проведения лечения. Циметидин увеличивает T1/2 Фарморубицина, и потому на время проведения терапии Фарморубицином его следует отменить.
Несовместимость
Фарморубицин нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует допускать контакта с щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу эпирубицина. Фарморубицин нельзя смешивать с гепарином, поскольку они химически несовместимы и при их смешивании образуется осадок.
Передозировка
Острая передозировка Фарморубицина может привести к тяжелой миелосупрессии (преимущественно к лейкопении и тромбоцитопении), к токсическим эффектам со стороны ЖКТ (преимущественно мукозит), а также вызвать острые осложнения со стороны сердца.
Антидот к эпирубицину не известен. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия.
Специальные предупреждения и меры предосторожности при использовании
Лечение Фарморубицином должно проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых препаратов.
Для снижения риска токсического поражения сердца рекомендуется до начала и во время терапии Фарморубицином проводить регулярный мониторинг его функции, включая оценку фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) или многоканальной радиоизотопной ангиографии (МКРА), а также ЭКГ-мониторинг. Ранний клинический диагноз сердечной недостаточности, обусловленной применением препарата, очень важен для его успешного лечения. При обнаружении признаков хронической кардиотоксичности лечение Фарморубицином немедленно прекращают,
Острая токсичность в большинстве случаев носит транзиторный (обратимый) характер, и обычно ее не рассматривают как показание к отмене терапии Фарморубицином. Поздняя (отсроченная) токсичность (кардиомиопатия) зависит от суммарной дозы, в связи с чем кумулятивную дозу Фарморубицина, равную 900–1000 мг/м2, можно превышать лишь в исключительных случаях. К факторам риска кардиотоксичности относятся: заболевание сердечно-сосудистой системы в активной стадии или скрытое, предшествующая или проводящаяся в данный момент лучевая терапия области средостения/перикардиальной области, ранее проводившаяся терапия другими антрациклинами или антрацендионами, а также одновременное назначение других препаратов, которые подавляют сократительную функцию сердца. Вызванная Фарморубицином кардиотоксичность развивается преимущественно на фоне лечения или в течение 2 мес после его окончания, однако, могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).
В процессе лечения Фарморубицином, особенно при применении высоких доз, необходимо проводить оценку гематологических показателей до и во время каждого цикла терапии, включая определение содержания лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови и печеночных функциональных тестов.
При появлении первых признаков экстравазации Фарморубицина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации. Целесообразно использовать пакеты со льдом.
При применении Фарморубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Такие мероприятия как гидратация, ощелачивание и профилактика с помощью аллопуринола для предотвращения гиперурикемии позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли.
Мужчины и женщины, получающие терапию Фарморубицином, должны использовать надежные методы контрацепции.
При работе с Фарморубицином необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорида натрия (содержащим 1% хлора). При попадании препарата на кожу — немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором бикарбоната натрия; если попал в глаза — оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение не менее 15 мин.
Форма выпуска
Фарморубицин быстрорастворимый (лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора):
1 стеклянный флакон, содержащий 10 мг эпирубицина гидрохлорида в виде лиофилизированного порошка и 1 ампула, содержащая 5 мл растворителя (вода для инъекций) и инструкция по применению в картонной коробке.
1 стеклянный флакон, содержащий 50 мг эпирубицина гидрохлорида в виде лиофилизированного порошка и инструкция по применению в картонной коробке.
Фарморубицин (раствор для инъекций):
1 стеклянный флакон (10 мг/5 мл или 50 мг/25 мл) и инструкция по применению в картонной коробке.
1 полипропиленовый флакон (10 мг/5 мл, 20 мг/10 мл, 50 мг/25 мл или 200 мг/100 мл) и инструкция по применению в картонной коробке.
Условия хранения
Фарморубицин быстрорастворимый (лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора):
Хранить в недоступном для детей месте при комнатной температуре (15–25 OC).
Срок годности
4 г.
Фарморубицин (раствор для инъекций):
Хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре 2–8 °C.
Срок годности
3 г.
Условия отпуска из аптек
Отпускается по рецепту врача.
Производитель
Фарморубицин быстрорастворимый (лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора);
Фарморубицин (раствор для инъекций — стеклянные флаконы):
Фармация и Апджон С.п.А., Италия.
Фарморубицин (раствор для инъекций — полипропиленовые флаконы):
Фармация и Апджон Пти Лтд., Австралия.
