Торизел, 25 мг/мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий, в комплекте с растворителем, 1.2 мл, 1 шт.

во флаконах объемом 4 мл по 30 мг/1,2 мл в комплекте с растворителем во флаконах объемом 3 мл по 1,8 мл; в пачке картонной 1 флакон концентрата и 1 флакон растворителя.

Концентрат: прозрачный бесцветный или светло-желтый раствор.

Растворитель: прозрачный или практически прозрачный раствор от светло-желтого до желтого цвета.

Темсиролимус является селективным ингибитором фермента mTOR-киназы (мишени рапамицина млекопитающих). Темсиролимус связывается с внутриклеточным белком (FKBP-12), образуя комплекс белок-темсиролимус, который связываясь с mТОR-киназой подавляет активность этого фермента и опосредованно контролирует деление клеток. Ингибирование активности фермента mTOR-киназы приводит к прекращению роста в GI фазе опухолевых клеток, в результате чего происходит селективное нарушение трансляции белков, регулирующих клеточный цикл, таких как циклины D-типа, с-мик и орнитин декарбоксилаза. Темсиролимус проявляет свое действие в комплексе с белком FKBP-12 и mTOR-киназой. При связывании mTOR-киназы блокируется ее способность к фосфорилированию и контролю активности протеиновых факторов трансляции (4Е-ВР1 и S6K, оба «подчиняются» mTOR-киназе в Р13-киназном/АКТ пути), контролирующих деление клетки.

Помимо белков, регулирующих клеточный цикл, mTOR-киназа может регулировать трансляцию факторов, индуцируемых гипоксией (HIF): HIF-1 и HIF-2-альфа. Эти факторы транскрипции определяют способность опухолей адаптироваться к гипоксическим микросредам и продуцировать ангиогенный фактор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Таким образом, противоопухолевый эффект темсиролимуса, можно также объяснить его способностью снижать уровни HIF и VEGF в опухоли или опухолевой микросреде, что приводит к торможению развития кровеносных сосудов.

Данные об эффективности и безопасности препарата Торизел получены в ходе рандомизированных исследований у больных распространенной почечно-клеточной карциномой. Еженедельная монотерапия темсиролимусом в дозе 25 мг существенно повышала показатель общей выживаемости у больных распространенной почечно-клеточной карциномой по сравнению с монотерапией интерфероном альфа и комбинацией темсиролимуса с интерфероном альфа.

Абсорбция. После однократного введения темсиролимуса в/в в дозе 25 мг больным почечно-клеточной карциномой среднее значение С_mах в цельной крови составляло 585 нг/мл, и среднее значение AUC в крови равнялось 1627 нг/мл·час.

Распределение. Темсиролимус демонстрирует полиэкспоненциальное распределение, которое можно объяснить предпочтительным связыванием с белком FKBP-12 в клетках крови. Среднее значение (стандартное отклонение, SD) константы диссоциации (К_d) связывания равнялось 5,1 (3,0) нг/мл, что отражает концентрацию, при которой происходит захват 50% участков связывания в клетках крови. Распределение темсиролимуса зависит от дозы, со средним максимальным специфическим связыванием в клетках крови 1,4 мг (от 0,47 до 2,5 мг) препарата. После однократного в/в введения 25 мг темсиролимуса среднее значение объема распределения в равновесном состоянии в цельной крови больных почечно-клеточной карциномой составило 172 л.

Метаболизм. Сиролимус, равно эффективный метаболит темсиролимуса, являлся основным его метаболитом у людей после в/в введения. Исследования метаболизма темсиролимуса in vitro показали наличие и других его метаболитов — секо-темсиролимуса и секо-сиролимуса. Дополнительными путями метаболизма были гидроксилирование, восстановление и деметилирование. После однократного, в/в введения 25 мг темсиролимуса пациентам с почечно-клеточной карциномой AUC сиролимуса была в 2,7 раза больше AUC темсиролимуса, главным образом за счет более длительного Т_1/2 сиролимуса.

Выведение. После однократного в/в введения 25 мг темсиролимуса среднее значение системного клиренса темсиролимуса составило (11,4±2) л/час. Средние значения Т _1/2 темсиролимуса и сиролимуса были равны 17,7 и 73,3 ч соответственно. Выведение, в основном, происходило с фекалиями (78%). Выведение почками активного вещества и метаболитов составило 4,6% от введенной дозы. Темсиролимус и сиролимус являются субстратами Р-гликопротеина (P-gp) in vitro. Влияние ингибирования P-gp на элиминацию темсиролимуса и сиролимуса in vivo не исследовали.

Раса, пол и масса тела больного существенно не влияют на фармакокинетику темсиролимуса и сиролимуса.

Возраст существенно не влияет на фармакокинетику темсиролимуса и сиролимуса (фармакокинетика темсиролимуса и сиролимуса изучалась у пациентов в возрасте до 79 лет).

Фармакокинетика темсиролимуса и сиролимуса у детей не исследовалась.

Распространенный почечно-клеточный рак в качестве терапии первой линии.

В/в, капельно 25 мг в течение 30–60 мин 1 раз в неделю.

Примерно за 30 мин до введения каждой дозы препарата Торизел пациентам следует назначить дифенгидрамин (в/в в дозе 25–50 мг) или другой антигистаминный препарат.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока подтверждается клиническая эффективность или пока не регистрируется недопустимая токсичность.

Не требуется изменения дозы препарата в зависимости от пола или возраста.

Лечение возможных нежелательных реакций может потребовать временного прекращения терапии и/или снижения дозы препарата Торизел. Если перерыв в лечении не приводит к купированию нежелательной реакции, доза темсиролимуса должна быть уменьшена на 5 мг/нед.

Дети. Опыт применения препарата у детей ограничен. Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

Пациенты пожилого возраста. Не требуется изменять дозу препарата.

Почечная недостаточность. Нет необходимости корректировать дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность. Нет необходимости корректировать дозу у пациентов с легкой или среднетяжелой печеночной недостаточностью. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью и исходным количеством тромбоцитов ≥100·10⁹/л доза препарата Торизел не должна превышать 10 мг 1 раз в неделю. Для определения оптимальной дозы у пациентов после трансплантации печени было недостаточно данных.

Инструкции по приготовлению раствора для в/в введения

Приготовление всех растворов препарата Торизел следует производить в помещении, защищенном от попадания прямых солнечных лучей и чрезмерного света.

Приготовление исходного раствора. Все содержимое флакона с растворителем (1,8 мл) следует добавить во флакон с концентратом (30 мг/1,2 мл). Флакон следует осторожно перевернуть (не встряхивать!), до получения гомогенного раствора без пузырьков воздуха. Раствор должен быть прозрачным или слегка мутноватым, бесцветным, светло-желтым или желтым, свободным от видимых механических включений. Концентрация темсиролимуса в полученном растворе составляет 10 мг/1 мл. Полученный исходный раствор должен использоваться для приготовления раствора для инфузии. Приготовленный исходный раствор сохраняет стабильность в течение 24 ч при температуре не выше 25 °C, в защищенном от света месте.

Приготовление раствора для инфузии. Необходимый объем исходного раствора препарата Торизел, а именно 2,5 мл (25 мг темсиролимуса), следует добавить к 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Полученный инфузионный раствор следует перемешать, переворачивая пластиковый контейнер для инфузий или флакон, избегая чрезмерного встряхивания, т.к. это может вызвать образование пузырьков. Полученный раствор следует использовать в течение 6 ч (включая время инфузии 30–60 мин). Предпочтительнее использовать инфузионный насос для обеспечения точного поступления ЛС.

Раствор для инфузии перед введением необходимо осмотреть, при наличии посторонних включений раствор следует уничтожить.

При приготовлении, хранении и введении препарата Торизел следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ (стекло, полиолефин, полиэтилен). Полисорбат 80, содержащийся в разведенном растворе, может вызывать выделение ДЭГФ из ПВХ-контейнеров. Препарат Торизел рекомендуется вводить через систему со встроенным мембранным фильтром из полиэфирсульфона (размер пор не более 5 микрон) для предотвращения попадания частиц большего размера.

гиперчувствительность к темсиролимусу, его метаболитам (в т.ч. сиролимусу), полисорбату 80 или любому другому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;

возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата изучена недостаточно);

беременность;

период лактации.

С осторожностью:

тяжелая печеночная недостаточность;

тяжелая почечная недостаточность.

Из серьезных нежелательных реакций при лечении препаратом Торизел наблюдаются следующие: реакции гиперчувствительности/инфузионные реакции (включая представляющие угрозу для жизни и в редких случаях со смертельным исходом), гипергликемия/непереносимость глюкозы, инфекции, интерстициальные заболевания легких, гиперлипидемия, внутричерепное кровоизлияние, почечная недостаточность, перфорация кишечника и осложненное заживление ран.

Наиболее частыми (≥30%) нежелательными реакциями (всех степеней), наблюдаемыми при применении препарата Торизел, являются: анемия, тошнота, сыпь (в т.ч. зудящая сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, пустулезная сыпь), анорексия, отек (в т.ч. отек лица, периферический отек) и астения.

Развитие катаракты отмечено у некоторых больных, получавших комбинацию препарата Торизел и интерферона альфа.

Нежелательные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований, связь которых с в/в терапией препаратом Торизел нельзя исключить, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 до <1/10; редко — ≥1/1000 до <1/100).

Со стороны системы кроветворения: очень часто — тромбоцитопения, анемия; часто — лейкопения, нейтропения, лимфопения.

Со стороны нервной системы: очень часто — извращение вкусовых ощущений; часто — отсутствие вкусовых ощущений; редко — внутричерепное кровоизлияние.

Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, нарушения слезоотделения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — венозная тромбоэмболия (в т.ч. тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии), повышение АД, тромбофлебит; редко — перикардиальный выпот, включая тяжелые случаи нарушения гемодинамики, требующие оперативного вмешательства.

Со стороны органов дыхания: очень часто — одышка, носовое кровотечение, кашель; часто — пневмонит, плевральный выпот.

Со стороны органов ЖКТ: очень часто — боль в животе, тошнота, рвота, стоматит, мукозит, диарея, анорексия; часто — вздутие живота, боль во рту, гингивит; редко — перфорация кишечника.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — почечная недостаточность.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — сыпь (в т.ч. пятнисто-папулезная, пустулезная сыпь), кожный зуд, акне, нарушения ногтевых пластинок, сухость кожи; часто — эксфолиативный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боль в спине, артралгия.

Со стороны иммунной системы: часто — аллергические реакции, реакции гиперчувствительности.

Со стороны метаболизма: очень часто — гипокалиемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто — гипофосфатемия.

Изменения со стороны лабораторных показателей: очень часто — повышение концентрации креатинина в крови; повышение активности АСТ и АЛТ.

Прочие: очень часто — боль в грудной клетке, периферические отеки, отек лица, повышение температуры тела, астения, присоединение вторичных бактериальных или вирусных инфекций; часто — замедленное заживление ран.

Специфические рекомендации при передозировке в/в введенного препарата Торизел отсутствуют. Применение препарата у пациентов с почечно-клеточной карциномой после повторного в/в введения темсиролимуса в дозе 220 мг/м² не сопровождалось нежелательными явлениями.

Несовместимость

Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими ЛС, исключая 0,9% раствор натрия хлорида.

В связи с опасностью выпадения осадка концентрат Торизела не следует добавлять непосредственно к водным растворам для инфузии, а следует предварительно разбавить прилагаемым растворителем!

Препарат Торизел содержит полисорбат 80, который в растворе повышает скорость вымывания диэтилгексафталата (ДЭГФ) из поливинилхлоридных (ПВХ) контейнеров. Рекомендуется учитывать это при подготовке и введении препарата Торизел после восстановления и разведения препарата.

Препараты, индуцирующие метаболизм изоферментов цитохрома CYP3A

Совместное применение с рифампицином, потенциальным индуктором изоферментов цитохрома 3А4/5, существенно не влияло на С_mах темсиролимуса и AUC после в/в введения, но уменьшало С_mах сиролимуса на 65% и AUC на 56%, по сравнению с монотерапией препаратом Торизел. Таким образом, следует избегать сопутствующего применения препаратов, которые потенциально индуцируют метаболизм изоферментов цитохрома 3А4/5, например таких как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин и препараты зверобоя продырявленного.

Препараты, ингибирующие метаболизм изоферментов цитохрома CYP3A

Совместное применение препарата Торизел в дозе 5 мг с кетоконазолом, мощным ингибитором изоферментов цитохрома 3А4 (CYP3A4), существенно не влияет на С_mах темсиролимуса или AUC; однако AUC сиролимуса увеличивается примерно в 3 раза, а суммарная AUC (темсиролимус + сиролимус) повышается примерно в 2 раза по сравнению с монотерапией препаратом Торизел. Не определено влияние на концентрацию несвязанного сиролимуса, но предполагается, что оно больше, чем воздействие на концентрацию в цельной крови, в связи с насыщенной связью с эритроцитами. Эффект может быть более заметным при введении препарата Торизел в дозе 25 мг. ЛС, которые являются мощными ингибиторами активности CYP3A4, например ингибиторы протеаз (в т.ч. индинавир, нелфинавир, ритонавир), противогрибковые препараты (в т.ч. итраконазол, кетоконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (в т.ч. кларитромицин, эритромицин), БКК (в т.ч. дилтиазем, верапамил), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (апрепитант), циметидин, флувоксамин, нефазодон и грейпфрутовый сок увеличивают концентрации сиролимуса в крови. Следует избегать сопутствующего применения препарата Торизел с препаратами, способными значительно ингибировать CYP3A4. С осторожностью следует применять препарат Торизел в сочетании с умеренными ингибиторами CYP3A4.

При одновременном применении не влияет на концентрацию дезипрамина, субстрата CYP2D6. При совместном применении с препаратами, метаболизирующимися посредством CYP2D6, не ожидается значимого клинического воздействия.

Возможно, что совместное применение темсиролимуса с амфифильными препаратами, такими как амиодарон или статины, может повысить риск развития амфифильной токсичности в отношении легких.

Лечение препаратом Торизел необходимо проводить под наблюдением врача-онколога.

У пациентов пожилого возраста повышена вероятность развития ряда нежелательных реакций, в т.ч. отека лица и пневмонии.

Т.к. темсиролимус практически не выводится почками, исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью разной степени и находящихся на гемодиализе не проводились.

У пациентов с опухолями ЦНС (первичные опухоли или метастазы в ЦНС) и/или получающих терапию антикоагулянтами может повыситься риск развития внутричерепного кровоизлияния (в т.ч. с летальным исходом) при применении темсиролимуса.

Почечная недостаточность (в т.ч. с летальным исходом) наблюдалась у пациентов, получающих препарат Торизел для лечения распространенного почечно-клеточного рака и/или с ранее существовавшей почечной недостаточностью.

Развитие катаракты отмечено у некоторых больных, получавших комбинированную терапию темсиролимусом и интерфероном альфа.

Лечение препаратом Торизел может осложняться развитием реакций гиперчувствительности или инфузионных реакций, включая жизнеугрожающие, в редких случаях со смертельным исходом. Эти реакции могут развиваться в самом начале инфузии препарата, но могут и проявляться в ходе последующих в/в введений. Во время в/в инфузии больные должны находиться под постоянным медицинским наблюдением. Введение препарата должно быть приостановлено у всех больных, у которых развиваются тяжелые инфузионные реакции. Решение вопроса о продолжении лечения должно быть основано на оценке соотношения пользы и риска. Если у пациента развилась реакция гиперчувствительности во время введения препарата Торизел, необходимо прекратить инфузию и осуществлять наблюдение за больным, как минимум, в течение 30–60 мин (в зависимости от выраженности реакции). По усмотрению врача лечение может быть возобновлено: в этом случае за 30 мин до начала инфузии следует ввести блокатор H₁-гистаминовых рецепторов (например дифенгидрамин), если этот препарат не вводился ранее, и/или блокатор Н₂-гистаминовых рецепторов (фамотидин в дозе 20 мг или ранитидин в дозе 50 мг в/в). Эффективность глюкокортикоидов в этих ситуациях не была показана. Затем можно возобновить инфузию с меньшей скоростью (до 60 мин). В связи с рекомендацией использования антигистаминных препаратов до начала в/в введения препарата Торизел, применять его необходимо с осторожностью у пациентов с гиперчувствительностью к антигистаминным препаратам в анамнезе или у больных, которым противопоказано вводить антигистаминные препараты по другим причинам.

Следует проявлять осторожность при назначении препарата Торизел пациентам, ранее проявившим гиперчувствительность к сиролимусу — основному метаболиту темсиролимуса.

Пациентов, особенно страдающих сахарным диабетом, следует проинформировать о возможности повышения концентрации глюкозы в крови на фоне терапии препаратом Торизел. Это может потребовать увеличения дозы или назначения инсулина и/или гипогликемической терапии. Больным следует сообщать лечащему врачу о случаях чрезмерной жажды или увеличения объема мочи или частоты мочеиспускания.

Больных следует наблюдать с целью своевременного выявления симптомов респираторных заболеваний, в связи с тем что на фоне терапии были отмечены случаи развития неспецифического интерстициального пневмонита, в редких случаях приводящего к летальному исходу.

Применение препарата Торизел у больных почечно-клеточным раком сопровождалось увеличением концентрации триглицеридов и холестерина в сыворотке крови. Это может потребовать назначения или увеличения дозы гиполипидемических препаратов. До и во время применения препарата следует измерять концентрацию холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.

Применение препарата Торизел сопровождалось ухудшением заживления ран, поэтому его следует использовать с осторожностью в периоперационном периоде.

У некоторых больных, получающих одновременно темсиролимус и ингибиторы АПФ, отмечались реакции, сходные с ангионевротическим отеком, в т.ч. отсроченные реакции (возникающие спустя 2 мес после начала лечения).

Препарат Торизел, как и другие иммунодепрессанты, может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. На фоне лечения препаратом следует избегать применения живых вакцин.

Препарат Торизел (смесь «концентрат–растворитель») содержит 35 об.% этанола, т.е. до 693,5 мг на дозу, что эквивалентно 17,6 мл пива или 7,3 мл вина на дозу. Это может представлять угрозу для людей, страдающих алкоголизмом. Этот факт также следует учитывать при лечении больных из групп высокого риска, таких как пациенты с заболеванием печени или эпилепсией.

Влияние препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Не проводилось исследований влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.