Ворикоз, 200 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2 шт.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: вориконазол (микронизированный) – 50 мг или 200 мг

вспомогательные вещества: крахмал  кукурузный прежелатинизированный – 24,75 мг/99,00 мг, кросповидон – 3,75 мг/15,00 мг, маннитол – 62,50 мг/250,00 мг, магния стеарат – 1,50 мг/6,00 мг, натрия кроскармеллоза– 7,50 мг/30,00 мг.

Пленочная оболочка (на водной основе): Опадрай белый II (85F18422) (поливиниловый спирт – 1,20 мг/4,8 мг, титана диоксид – 0,75 мг/3,0 мг, макрогол 4000 – 0,606 мг/2,424 мг, тальк – 0,444 мг/1,776 мг) – 3 мг/12 мг.

Для дозировки 50 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета.

Для дозировки 200 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета.

Механизм действия

Вориконазол - противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного через грибковый цитохром P450; эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14α-метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах, что обуславливает противогрибковую активность вориконазола. Было усановлено, что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома P450 грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома P450 млекопитающих.

Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтических исследованиях не выявлено и эта взаимосвязь в профилактических исследованиях не изучалась.

Фармакодинамический и фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонения от нормы биохимических показателей функции печени, а также зрительными нарушениями. 

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношении Candida spp. (включая штаммы C. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы C. glabrata и C. albicans) и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium spp. или Fusarium spp., которые в ограниченной степени чувствительны к существующим противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., включая штаммы C. albicans, C. glabrata,  C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, а также в отношении ограниченного числа штаммов C. dubliniensis, C. inconspicua, C. guilliermondii, Scedosporium spp. (включая S. apiospermum, S.  prolificans) и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (с частичным или полным ответом), включали отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая T. beigelii.

In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0.05 до 2 мкг/мл.

In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение ее неизвестно.

Общая характеристика

Вориконазол в микронизированной форме быстрее растворяется и всасывается, поступая в ткани организма, что приводит к более выраженному противогрибковому эффекту.

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью. 

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза/сут до 300 мг 2 раза/сут приводит к увеличению AUC в среднем в 2.5 раза.

Воздействие вориконазола при приеме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует воздействию вориконазола при применении внутривенно в дозе 3 мг/кг. При приеме внутрь поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) воздействие соответствует воздействию вориконазола при внутривенном применении в дозе 4 мг/кг.

При приеме внутрь насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24 ч. Если препарат назначают 2 раза/сут в средних (но не в насыщающих) дозах, то происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.

Всасывание и распределение

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%, при многократном приеме с пищей с большим содержанием жиров Cmax и AUC снижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока.

Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4.6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 58%.

Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и определяется в спинномозговой жидкости.

Метаболизм  

По данным исследований in vitro установлено, что вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, при этом CYP2С19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем cниженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% представителей азиатского происхождения и у 3-5% представителей европеоидной и негроидной рас. 

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид (72% среди циркулирующих в плазме крови метаболитов, меченных радиоактивной меткой). Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в клинический эффект вориконазола.

Выведение

Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизмененном виде почками выводится менее 2% от введенной дозы препарата.

После многократного приема вориконазола внутрь в моче обнаруживается примерно 83% дозы препарата. Большая часть (> 94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь.

Период полувыведения (T1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика в особых группах

Пол

 При многократном приеме вориконазола внутрь Cmax и AUC у здоровых молодых женщин были на 83% и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Cmax и AUC у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) нет. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100% выше, чем у мужчин. Необходимости коррекции дозы в зависимости от пола не отмечается. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сходны.

Возраст

При многократном приеме вориконазола внутрь Cmax и AUC у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) на 61% и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Cmax и AUC у здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) нет.

Безопасность вориконазола у молодых и пожилых пациентов одинакова, в связи с чем коррекция дозы вориконазоло в зависимости от возраста не требуется.

Дети

Предполагаемая общая концентрация вориконазола у детей при приеме внутрь поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимально 350 мг) два раза в сутки сопоставима с таковой у взрослых при приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг два раза в сутки. Концентрация вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше, чем при приеме внутрь в дозе 9 мг/кг. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела в этом возрасте и в этом случае может быть показано внутривенное введение.

У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее, отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению с взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приема у детей.

Нарушение функции почек

 При однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов от легкой (клиренс креатинина (КК) 41-60 мл/мин) до тяжелой (КК менее 20 мл/мин) степени фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушения функции почек. Связывание вориконазола с белками плазмы крови сходно у больных с различной степенью почечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Нарушение функции печени

 После однократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг AUC вориконазола у пациентов с легкой или средней степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови.

При многократном приеме препарата внутрь AUC вориконазола сопоставима у больных с  циррозом печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза/сут, и у пациентов с нормальной функцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 мг 2 раза/сут. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) нет. Рекомендации по дозированию препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

• инвазивный аспергиллез;
• кандидемия у пациентов без нейтропении;
• тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая Candida krusei);
• кандидоз пищевода;
• тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;
• другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам;
• профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией, из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, больные с рецидивом лейкоза);
• профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Препарат ВОРИКОЗ (микронизированный) назначают внутрь, за 1 ч до еды или через 1 ч после еды. Таблетку проглатывать целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Взрослым препарат назначают в первые сутки в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы в первый день терапии добиться концентрации вориконазола в плазме крови близкой к равновесной.

Подбор дозы

При недостаточной эффективности проводимой терапии поддерживающая доза для приема внутрь может быть увеличена с 200 мг до 300 мг каждые 12 ч, а у пациентов с массой тела менее 40 кг дозу можно увеличить со 100 мг до 150 мг каждые 12 ч.

При непереносимости препарата в высокой дозе (внутрь 300 мг каждые 12 ч), то поддерживающую дозу для приема внутрь постепенно снижают по 50 мг до достижения дозы 200 мг каждые 12 ч внутрь (для пациентов с массой тела менее 40 кг - до 100 мг каждые 12 ч).

Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования. Длительность лечения не должна превышать 180 дней.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции «трансплантат против хозяина (ТПХ). 

Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях не изучались.

Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и с целью лечения в соответствующих возрастных группах.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы вориконазола для приема внутрь у пациентов с легкой или тяжелой степенью нарушения функции почек не требуется.

Нарушение функции печени

При остром повреждении печени с повышением активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ, АСТ) коррекция дозы препарата не требуется, но следует контролировать состояние функции печени с целью выявления дальнейшего повышения активности трансаминаз.

Пациентам с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу вориконазола, а поддерживающую дозу уменьшать в 2 раза.

Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск, в этом случае необходимо постоянно контролировать состояние пациента с целью выявления признаков токсического действия препарата.

Пожилые пациенты

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Достаточной информации о применении препарата у беременных женщин нет. В экспериментальных исследованиях на животных установлено, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен.

Вориконазол не следует применять при беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода.

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить. 

Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции во время всего периода терапии Ворикозом.

Ниже перечислены нежелательные явления, которые наблюдались при применении препарата и, возможно, были связаны с лечением. Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются нарушения со стороны органа зрения, отклонения от нормы результатов функциональных проб печени, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе, угнетение дыхания. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено. 

Критерии оценки частоты: очень часто ≥ 10 %; часто ≥  1 % и <10 %; нечасто ≥  0,1 % и < 1 %; редко >0,01 % и < 0,1 %, очень редко <0,01 %, частота неизвестна – невозможно определить частоту на основании имеющихся данных. 

Нарушения со стороны сердца: часто – наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия; нечасто - фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, наджелудочковая тахикардия; редко – аритмия по типу «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии. 

Нарушения со стороны сосудов: часто -  артериальная гипотензия, флебит; нечасто – тромбофлебит.

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто – агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения, анемия; нечасто - депрессия костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. 

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто – синкопа, тремор,  

головокружение, судороги, нистагм, парестезия, сонливость, головокружение; нечасто - отек головного мозга, энцефалопатия, экстрапирамидное расстройство, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусового восприятия); редко - печеночная энцефалопатия, синдром    Гиенна-Барре.

Со стороны органа зрения: очень часто – нарушения зрения (затуманенное зрение, хромотопсия, светобоязнь); часто - кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза; нечасто - неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, окулогурный криз, склерит, диплопия, блефарит; редко - атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто – вертиго, гипоакузия, шум в ушах.

Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто – отек легких, острый респираторный дистресс-синдром; очень часто – угнетение дыхания.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе; часто - хейлит, диспепсия, запор; нечасто   - дуоденит, глоссит, панкреатит, отек языка.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – острая почечная недостаточность, гематурия; нечасто - некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - эксфолиативный дерматит, алопеция, кожный зуд, макулопапулезная сыпь, эритема; нечасто -  токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, мультиформная эритема, псориаз, аллергический дерматит, синдром               Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, крапивница, пурпура, папулезная сыпь, макулярная сыпь, экзема; редко - псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема;  частота неизвестна - кожная форма системной красной волчанки.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто - боль в спине; нечасто - артрит; частота неизвестна - периостит.

Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто – недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз, редко – гипертиреоз.

Нарушения метаболизма и питания: очень часто – периферические отеки, часто - гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия (выявлено в пострегистрационных исследованиях) 

Инфекции и инвазии: часто -  синусит, гастроэнтерит, гингивит; нечасто – псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит.  

Общие расстройства: очень часто – пирексия; часто - гриппоподобное заболевание, озноб, астения, боль в груди, отек лица (периорбитальный отек, отек губ, отек рта).

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции; редко анафилактоидные реакции.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: очень часто – отклонения от нормы результатов функциональный печеночных тестов, повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфотазы, гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, гипербилирубинемия; часто -  желтуха, холестатическая желтуха, гепатит; нечасто - холецистит, холелитиаз, увеличение печени, печеночная недостаточность.  

Психические расстройства: часто - галлюцинации, депрессия, тревога бессонница, ажитация, спутанность сознания.  

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): частота неизвестна - плоскоклеточный рак кожи.

Исследования: часто – повышение концентрации креатинина в крови, нечасто – удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации холестерина в крови. 

Побочное действие при применении у детей

Было установлено, что нежелательные эффекты препарата у детей в возрасте от 3 до 12 лет аналогичны таковым у взрослых. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов. В ходе пострегистрационных исследований выявлено развитие панкреатита у детей на фоне терапии вориконазолом, а также более частое возникновение кожных реакций.

Лечение: антидот вориконазола не известен, при необходимости проводят симптоматическую терапию, возможно проведение промывания желудка. Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин. В случае передозировки показано проведение гемодиализа.

Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.

Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4, - и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450.

Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены в таблице ниже:

Фармакокинетический параметр, основанный на 90% доверительном интервале среднего геометрического значения находится внутри (↔), выше (↑) или ниже (↓) интервала 80% - 125%.

*Взаимное воздействие.

AUCT,  AUCt,  AUC0-∞  - площадь под кривой «концентрация-время» в период дозирования, от момента введения препарата до видимой концентрации в плазме крови, от момента введения препарата до бесконечности, соответственно.

Взятие материала для посева и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Лечение можно начать до получения результатов лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов необходимо скорректировать противогрибковую терапию.

К видам, наиболее часто вызывающим инфекции у человека, относятся С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, при этом для всех них минимальная подавляющая концентрация (MПK) вориконазола обычно составляет менее 1 мг/мл.

Однако in vitro активность вориконазола против грибков разных видов Candida не одинакова. В частности, МПК вориконазола для устойчивых к флуконазолу изолятов С. glabrata пропорционально выше, чем МПК для изолятов, чувствительных к флуконазолу. В связи с этим, грибки рода Candida следует во всех возможных случаях идентифицировать до уровня вида. При возможности определения чувствительности грибов к противогрибковым препаратам полученные значения МПК следует интерпретировать с использованием пороговых критериев.

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы. Применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения.

Вориконазол следует с осторожностью применять у пациентов со следующими потенциально проаритмическими состояниями:

• врожденное или приобретенное удлинение интервала QT;
• кардиомиопатия, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью;
• синусовая брадикардия;
• существующие аритмии с клиническими проявлениями;
• одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Электролитные нарушения, например, гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, при необходимости, следует контролировать и устранять до начала и во время терапии вориконазолом.

При исследовании на здоровых добровольцах влияния вориконазола на интервал QT на ЭКГ при применении однократных доз, превышающих обычную дневную дозу не более, чем в 4 раза, было установлено, что ни у одного из испытуемых не наблюдалось повышения интервала QT на 60 или более мсек от нормы. Также ни у одного из испытуемых не наблюдалось превышения интервала выше клинически значимого порога в 500 мсек. 

Гепатотоксичность. Частота клинически значимого повышения активности «печеночных» трансаминаз у больных, получающих вориконазол, составляет 13,4 %. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или после ее коррекции, так и после прекращения терапии. При применении вориконазола нечасто наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха, гепатит и печеночноклеточная недостаточность, приводящая к смерти) у больных с серьезными основными заболеваниями.

Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у больных с серьезными заболеваниями, главным образом, злокачественными опухолями крови. У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.

Мониторинг функции печени. Во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функцию печени как у детей, так и у взрослых. Клиническое ведение таких пациентов должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определение активности АСТ и АЛТ) в начале лечения вориконазолом и не реже одного раза в неделю в течение первого месяца терапии. В случае продолжения лечения при отсутствии изменений со стороны биохимических показателей функции печени частота лабораторного обследования может быть уменьшена до одного раза в месяц. При выраженном повышении биохимических показателей функции печени вориконазол следует отменить, если только соотношение пользы и риска терапии согласно медицинской оценке не оправдывает ее дальнейшее применение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Зрительные нарушения. При лечении вориконазолом примерно у 21 % больных наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдаленным последствиям.

Механизм развития зрительных нарушений неизвестен. Установлено, что вориконазол снижает амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола.

Длительная терапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) у пациентов с паракокцидиоидозом не оказывала клинически значимого эффекта на зрительную функцию, что подтвердили результаты тестов на остроту зрения, зрительных полей, цветовосприятия и контрастной чувствительности.

По данным постмаркетинговых исследований сообщается о развитии случаев зрительных нарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение «пелены» перед глазами, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Следует отметить, что данные нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления.

Нежелательные явления со стороны ночек. У тяжелобольных пациентов, получающих вориконазол, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией основного или сопутствующих заболеваний нефротоксичными лекарственными средствами.

Мониторинг функции почек. Больных следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять концентрацию креатинина в сыворотке крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Мониторинг функции поджелудочной железы. Взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита (недавняя химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) должны пройти обследование (определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови) для решения вопроса о терапии вориконазолом.

Нежелательные явления со стороны кожи. При терапии вориконазолом часто развиваются кожные реакции, в основном, у пациентов с серьезными основными заболеваниями, одновременно принимающих другие лекарственные средства. В большинстве случаев отмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь.

Во время лечения вориконазолом у пациентов наблюдались редкие случаи эксфолиативных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона.

Если у пациента развиваются эксфолиативные кожные реакции, то вориконазол следует отменить. Так как во время терапии вориконазолом возможно развитие фотосенсибилизации, то во время лечения больным (в том числе и детям) рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей и принимать защитные меры, такие как ношение одежды и применение солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты от ультрафиолетового излучения (SPF).

Длительное лечение

У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фоне продолжительной терапии. При возникновении у пациента фототоксических реакций он должен быть проконсультирован соответствующими специалистами и направлен к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены вориконазола. При продолжении терапии вориконазолом, несмотря на возникновение фототоксических поражений кожи, пациент должен регулярно проходить дерматологическое обследование с целью раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с предраковыми заболеваниями кожи, плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом. 

Неинфекционный периостит. Имеются сообщения о случаях развития периостита у пациентов после трансплантации, получающих длительную терапию вориконазолом. Терапию вориконазолом следует отменить в случае, если у пациента имеется боль в костях и на рентгенограмме отмечаются изменения, характерные для периостита.

Применение у детей. Вориконазол показан для применения у детей в возрасте от 3 лет (для данной лекарственной формы) и старше при постоянном контроле функции печени. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей в возрасте от 3 (для данной лекарственной формы) до 12 лет может быть снижена за счет нарушения всасывания или за счет пониженной массы тела. В таких случаях показано внутривенное введение вориконазола.

Частота фототоксических реакций у детей выше. В связи с тем, что фототоксические поражения могут перерождаться в плоскоклеточную карциному (ПKK), у детей необходимо применять строгие меры по защите кожи от ультрафиолетового излучения. Детям с признаками фотостарения кожи, например, лентиго или веснушки, рекомендуется избегать солнца и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения.

Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP3A4). Поскольку период полувыведения алфентанила при его одновременном применении с вориконазолом увеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков, включая более продолжительный мониторинг функции дыхания.

Наркотические анальгетики длительного действия (субстраты изофермента CYP3A4). Следует предусмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотических анальгетиков продолжительного действия, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (гидрокодон) при одновременном применении с вориконазолом. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Фенитоин (мощный индуктор цитохрома P450 и субстрат изофермента CYP2C9)

При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется осуществлять постоянный контроль концентрации фенитоина. По возможности следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор цитохрома     Р450 ингибитор и субстрат изофермента CYP3А4)

В случае одновременного применения вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза должна быть снижена до 300 мг каждые 24 ч (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). 

Рифабутин

Одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано, так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови.

Ритонавир (мощный индуктор цитохрома Р450 ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно

превышает риск от их совместного применения (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Эверолимус (субстрат изофермента СYРЗА4 и Р-гликопротеина)

Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.

Метадон (субстрат изофермента CYP3A4)

Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. При одновременном применении вориконазола и метадона необходимо внимательно следить за проявлением нежелательных и токсических эффектов. При необходимости доза метадона может быть снижена (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Флуконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и СYP3F4)

Одновременное применение вориконазола и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит к значительному повышению Сmax и AUCt вориконазола. Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 50 мг и 200 мг. По 1, 2, 4, 5, 7 или 10 таблеток в блистер из Ал/ПВДХ или блистер из Ал/Ал. По 1, 2, 5 или 10 блистеров [№ 1 (1x1); № 2 (1х2); № 4 (1х4; 2х2); № 5 (1х5); № 7 (1х7); № 10 (1х10; 2х5); № 14 (2х7); № 40 (10х4); № 50 (5х10; 10x5); № 70 (7х10; 10x7); № 100 (10х10)] с инструкцией по применению в пачку картонную.

Для стационаров: По 100, 500 или 1000 таблеток в пакет из ПВХ, пакет с инструкцией по применению в банку из полиэтилена высокой плотности.

По рецепту.

«Хайгланс Лабораториз Пвт. Лтд.»

Е-11, 12 и 13, Сайт-Б, UPSIDC, Суражпур, Грейтер Ноида-201 306, (U.P.), Индия. Телефон: +91 (120) 256 97 42; Факс: +91 (120) 256 97 43; E-mail: info@higlance.com; Сайт: www.higlance.com