Болезнь Вильсона-Коновалова — это редкое наследственное заболевание, связанное с нарушением обмена меди в организме. Оно характеризуется накоплением меди в различных органах и тканях, главным образом в печени, головном мозге и роговице глаз. Это заболевание относится к группе генетических нарушений обмена веществ и передается по аутосомно-рецессивному типу. При отсутствии своевременной диагностики и лечения болезнь приводит к серьезным поражениям внутренних органов, в том числе к циррозу печени и неврологическим расстройствам.
Классификация и механизм развития заболевания
Выделяют пять основных форм болезни Вильсона-Коновалова, каждая из которых характеризуется особыми клиническими проявлениями и неврологическими нарушениями:
- Брюшная – характеризуется тяжелым поражением печени (гепатит, цирроз печени и фульминантная печеночная недостаточность).
- Ригидно-аритмогиперкинетическая – отличается быстрым и тяжелым течением, сопровождающимся мышечной ригидностью. Как правило, развивается в детском возрасте. У пациентов наблюдаются непроизвольные скованные движения конечностей, нарушение речи (дизартрия), проблемы с глотанием (дисфагия), умеренно сниженные умственные способности.
- Дрожательно-ригидная – обычно начинается в юношеском возрасте и имеет медленное течение, с периодами ремиссии и резкими ухудшениями состояния. Отмечается выраженная мышечная скованность с ритмичным дрожанием конечностей.
- Дрожательная форма развивается у пациентов в возрасте 10-30 лет. Характерно отсутствие мимики (амимия), замедленная речь, заторможенные движения.
- Экстрапирамидно-корковая форма– наблюдаются как двигательные, так и когнитивные нарушения. Эта форма встречается реже других и характеризуется внезапными двигательными расстройствами, а также выраженным слабоумием. Продолжительность заболевания составляет примерно 6-8 лет и заканчивается летальным исходом.
Патогенез болезни Вильсона-Коновалова связан с мутацией в гене ATP7B, который кодирует белок, отвечающий за транспорт меди в клетки печени. В норме медь, поступающая с пищей, всасывается в кишечнике и накапливается в печени, где она связывается с белком церулоплазмином и выводится с желчью. При болезни Вильсона-Коновалова этот процесс нарушается, так как дефектный белок ATP7B не может эффективно транспортировать медь. В результате она накапливается в гепатоцитах, вызывая их повреждение и гибель. Избыточная медь поступает в кровь и начинает откладываться в других органах – головной мозг, почки, глаза и сердце.
Симптомы болезни Вильсона-Коновалова
Клиническая картина зависит от возраста пациента, формы заболевания и степени накопления меди в органах. Одним из первых проявлений заболевания часто является поражение печени. У детей и подростков наблюдаются симптомы хронического гепатита: желтушность кожи и глаз, боли в области печени и ее увеличение. По мере прогрессирования заболевания развивается цирроз печени.
Неврологические проявления болезни Вильсона-Коновалова обычно возникают на более поздних стадиях и включают тремор, нарушение координации движений, ригидность мышц, проблемы с речью и глотанием. У некоторых пациентов наблюдается депрессия, тревожность, раздражительность, психозы. В тяжелых случаях возможно развитие деменции.
Одним из характерных признаков накопления меди в организме является наличие кольца Кайзера-Флейшера — зеленовато-коричневого кольца на роговице, которое можно обнаружить при обследовании глаз с помощью щелевидной лампы. Поражение почек, сердца и костей наблюдается на поздних стадиях болезни. У пациентов развивается почечная недостаточность, кардиомиопатия, аритмия, остеопороз и артрит.
Причины болезни Вильсона-Коновалова
Развитие болезни связано с генетическими мутациями в гене ATP7B. Это заболевание является аутосомно-рецессивным: для его развития необходимо унаследовать две мутантные копии гена — по одной от каждого родителя. Если ребенок получает только одну мутантную копию, он становится носителем, но не заболевает.
Мутации в гене ATP7B приводят к нарушению синтеза белка участвующего в выведении меди из печени и ее секреции в желчь. При наличии мутации этот процесс нарушается, что приводит к накоплению меди в организме, особенно в печени и головном мозге.
В нормальных условиях медь, поступающая в организм с пищей, абсорбируется в кишечнике, после чего 95 % ее транспортируется в форме комплекса с церулоплазмином — белком, синтезируемым печенью. При заболевании происходит нарушение сразу нескольких процессов обмена меди. Во-первых, наблюдается снижение биосинтеза церулоплазмина, что приводит к недостаточному связыванию меди и ее выведению из организма. Во-вторых, нарушается процесс ее секреции с желчью. В результате в крови повышается уровень несвязанной меди.
Накопление меди в организме имеет токсическое действие на клетки, особенно в печени, мозге, почках и роговице. В печени ее избыток вызывает воспаление и повреждение клеток, что повышает риск развития гепатита, цирроза и печеночной недостаточности. В нервной системе она накапливается в базальных ганглиях, вызывая различные неврологические симптомы: тремор, дистонию, нарушение координации и изменение в поведении.
Диагностика болезни Вильсона-Коновалова
Первоначально диагноз может быть заподозрен на основании клинических симптомов. Важное значение имеет наличие кольца Кайзера-Флейшера, которое выявляется при помощи щелевой лампы во время офтальмологического осмотра. Это кольцо свидетельствует о накоплении меди в роговице и является важным диагностическим признаком.
Лабораторные исследования включают определение уровня церулоплазмина в крови, который обычно снижен у пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова. Также проводится анализ содержания меди в сыворотке крови и суточной моче. Повышение ее концентрации в моче после проведения пробы с введением пеницилламина (препарата, выводящего медь) подтверждает диагноз. Биопсия печени с измерением уровня меди в тканях также может быть использована для диагностики.
Инструментальные методы обследования помогают оценить состояние печени и головного мозга. УЗИ и эластография печени используются для выявления признаков цирроза и фиброза. МРТ головного мозга показывает возможные изменения в подкорковых структурах, характерные для пациентов с неврологической формой заболевания.
Генетическое тестирование на мутации в гене ATP7B является наиболее точным методом диагностики. Это позволяет подтвердить диагноз у пациента, а также провести скрининг ближайших родственников для выявления носителей мутации.
Методы лечения
Лечение болезни Вильсона-Коновалова направлено на удаление избыточной меди из организма и предотвращение ее дальнейшего накопления. Основным методом является использование препаратов, которые связывают медь и способствуют ее выведению с мочой. Пеницилламин снижает уровень меди в организме, но требует, как правило, длительного применения, зачастую на протяжении всей жизни пациента.
Параллельно назначаются препараты цинка, которые блокируют всасывание меди в кишечнике и предотвращают дальнейшее ее накопление в организме. Лечение должно быть пожизненным, и его эффективность оценивается на основании регулярного мониторинга уровня меди в моче и крови, а также клинических показателей. При тяжелом поражении печени, особенно на стадии цирроза или печеночной недостаточности, может потребоваться трансплантация печени.
Неврологические симптомы, такие как тремор, дистония, ригидность и нарушения координации, требуют назначения симптоматической терапии, которая включает препараты для снижения мышечного тонуса и улучшения координации движений. Противотревожные средства, антидепрессанты применяются для коррекции эмоциональных и поведенческих нарушений.
Пациенты с болезнью Вильсона-Коновалова должны соблюдать рекомендации по диетотерапии. Важно потреблять продукты с низким содержанием меди. Это предполагает ограничение таких продуктов, как печень, орехи, шоколад, грибы и моллюски.
Рекомендованные лекарства
Лечение болезни Вильсона-Коновалова основывается на снижении уровня меди в организме и предотвращении ее накопления. Для этого используются различные фармакологические препараты, которые выводят ее избыток и нормализуют обмен.
Наиболее распространенными лекарствами, применяемыми в терапии, являются:
- Купренил, таблетки 250 мг
Действующее вещество – пеницилламин. Связывается с ионами меди, ртути, мышьяка, свинца, железа и кальция, образуя комплекс, который затем выводится из организма через почки. Оказывает противовоспалительное действие, а также влияет на иммунную систему и снижает активность некоторых иммунных клеток. Применяется по назначению врача. Противопоказан беременным и кормящим грудью (кроме болезни Вильсона-Коновалова в дозе до 1000 мг в сутки), детям младше 3 лет. - Унитиол, 50 мг/мл, раствор для внутримышечного и подкожного введения, 5 мл
Действующее вещество – Димеркаптопропансульфонат натрия. Образует нетоксичные комплексные соединения с солями тяжелых металлов, мышьяком и выводит их из организма вместе с мочой. Восстанавливают функцию ферментных систем, усиливает выведение меди и цинка. Применяется по назначению врача. - Цинктерал-Тева, таблетки 124 мг
Действующее вещество – Цинка сульфат. Способствует нормализации обмена меди, снижает ее абсорбцию в кишечнике и всасывание в системный кровоток. Связывается с ионами меди, образуя комплексы, которые легко выводятся вместе с калом. Противопоказан детям младше 4 лет. Беременным и кормящим грудью женщинам требуется консультация врача.
Осложнения
Одним из наиболее серьезных осложнений является цирроз печени, который развивается у большинства пациентов с печеночной формой заболевания. Неврологические осложнения включают развитие тремора, дистонии, паркинсонизма, а также когнитивных нарушений и психиатрических расстройств. В тяжелых случаях неврологические симптомы значительно ограничивают подвижность пациента.
Поражение почек повышает риск развития нефролитиаза (образование камней в почках). Кардиомиопатия — еще одно потенциальное осложнение болезни Вильсона-Коновалова, при котором накопление меди в миокарде приводит к нарушению сократительной способности сердца. Пациенты могут испытывать одышку, отеки нижних конечностей, быструю утомляемость.
Одним из редких, но опасных осложнений является гемолитическая анемия, которая развивается вследствие острого высвобождения меди из разрушенных печеночных клеток в кровь. Она сопровождается слабостью, желтушностью кожи и слизистых оболочек, учащенным сердцебиением и одышкой.
Профилактика
Поскольку болезнь Вильсона-Коновалова является генетическим заболеванием, специфической профилактики не существует. Тем не менее, ранняя диагностика позволяет предотвратить развитие серьезных осложнений.
Генетическое консультирование необходимо для семей, в которых выявлены случаи заболевания. Это позволяет оценить риск передачи мутации будущим поколениям. В случае, если оба родителя являются носителями мутантного гена ATP7B, вероятность рождения ребенка с болезнью Вильсона-Коновалова составляет 25 %. Пренатальная или преимплантационная диагностика выявляют наличие мутации на ранних стадиях беременности или до имплантации эмбриона.
Источники
- Асанов А. Ю., Соколов А. А. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Вильсона-Коновалова. Москва;
- Васильченко Т.С. Патогенетические и клинические аспекты болезни Вильсона-Коновалова. Научные исследования.
