Мутация генов и ее последствия

ДНК — это основное хранилище генетической информации, которое можно сравнить с огромной библиотекой, содержащей до 30 000 книг-инструкций для построения, функционирования клеток живых организмов. По этой аналогии каждый ген представляет собой отдельную книгу, а страницы с текстом в ней — последовательность нуклеотидов (сложные молекулы четырёх видов: А, Т, Г, Ц).

В библиотеке непрерывно кипит работа. Забегают сотрудники, копируют нужные документы, необходимые на производстве, библиотекари следят, чтобы изношенные страницы книг заменялись идентичными новыми листами, раскладывают материалы по местам, создают резервные копии документов.

Восстановление происходит на специальном био-ксероксе, который одномоментно работает над стопкой страниц и иногда допускает сбои. То буквы в тексте не так расставит, то пропустит важный участок, то наоборот его продублирует и т. п. Зная о причудах этого уникального механизма, руководство библиотеки назначило за этим наблюдать специальных инспекторов. Они должны находить неточности и своевременно исправлять их, однако, некоторые опечатки все же проскакивают мимо их контроля и лист возвращается в книгу с погрешностью.

Второй вариант ошибок возникает, когда сами библиотекари вставили листы из книги не на то место, нарушив последовательность действий на производстве. Так вот, мутации — это ошибки, не найденные и закреплённые в текстах книг. Если это произошло в половой клетке, передавшей изменение потомкам, такая неточность закрепляется и становится частью генетической линии.

Последствия мутаций могут быть нейтральными, встречающиеся чаще других, благоприятными или вредными — вторые по частоте и приводящие к нарушению жизненных функций. Иногда они приводят к новым «разделам» или созданию новых библиотек, добавляя биоразнообразие в живой мир — это часть эволюционного процесса. В других случаях, особенно если мутации затрагивают важные части генетической информации, они способны вызывать заболевания или нарушения в развитии организма.

Типы мутаций

Мутационные процессы протекают непрерывно во всех клетках многоклеточной системы. Последствия генных мутаций в соматических клетках сказываются только на функционировании самого организма и не распространяются за его пределы. Самыми худшими результатами этого могут быть онкологические заболевания и частичная дисфункция отдельных органов. Все меняется при мутационном процессе в половых клетках или зиготе. В этом случаем, измененная генетическая структура передаётся потомкам и с большой вероятностью закрепляется в генофонде. При этом, каждое поколение получает от родителей ДНК, содержащее от ста до двухсот мутаций, у человека этот показатель равняется 132 на каждого новорождённого.

Мутации могут происходить на разных уровнях организации хранения генетической информации и подразделяются:

• Генные: происходят на уровне перестановки нуклеотид-последовательности в генной структуре. Эти изменения возникают из-за различных факторов, таких как сбои при ДНК-копировании в процессе деления клеток, химико-физического воздействия или быть результатом случайных изменений. Они влияют на структуру белков, кодируемых генами, и изменяют течение клеточных процессов.
• Хромосомные: воздействуют на большие участки генома. Возникают при структурных хромосомных аберрациях. Трансформации аналогичные генным, но протекающие на другом уровне. К особенным ошибкам можно отнести транслокацию — перемещение части хромосомы на другую.
• Геномные: относятся к перестроениям в геноме организма, влияющих на весь комплекс генетической информации в ядре клетки. Они могут включать в себя перестроения в структуре или числе хромосомных комплектов, а также изменения в необычном количестве кратных хромосомных наборов.
• Цитоплазматические: данный тип обычно относится к трансформациям, происходящим в цитоплазме клеток, не затрагивая ядра и ген-информацию, хранящуюся в хромосомах. Мутации в митохондриальной мтДНК передаются по материнской линии и могут влиять на функцию всей оплодотворённой яйцеклетки. Передаются в дальнейшем всем митохондриям зародыша.

Последствия мутаций для человека

Анализируя геном человека, ученые пришли к удивительному выводу, говорящему о том, что современное человечество, как вид, устойчиво лидирует в животном мире по числу мутаций. Люди оставляют далеко позади организмы, стоящие ниже в эволюционной пирамиде, и прочно удерживают за собой титул «закоренелых» мутантов. В животном мире мутагенез сглаживается естественным отбором, чаще всего отметая вредные и закрепляя положительные для конкретных условий окружающей среды.

В человеческом обществе генетические последствия мутаций нивелированы успехами здравоохранения и социально-культурными аспектами. Это приводит к накоплению груза генетических изменений, нарушению стабильности генофонда популяции в целом. Согласно приведённой статистике, каждое новое поколение детей рождается с 3-7 вредными мутациями, что является реальным дестабилизирующим фактором. В этой ситуации Человечеству остаётся уповать на новейшие достижения в биотехнологии, методы генной инженерии и терапии.

Принцип "Анны Карениной"

Проявление генных форм, возникающих при мутагенезе в виде диагноза заболевания или позитивного эффекта, сглаживается наличием механизма дублирования информации, заложенной в гене. Это так называемые аллели — дублирующие копии гена, содержащие неповреждённую ген-информацию, и к которым механизм считывания обращается в случае выявления проблем с основным носителем данных. Для проявления патологии или наоборот положительного воздействия должна совпасть группа факторов, называемой «принципом Анны Карениной», включая одинаковые ген-аномалии у отца и матери. Принцип отражает ситуацию, когда результат чего-либо возможен лишь при одномоментном наборе факторов и не реализуем при отсутствии хотя бы одного элемента. При этом всегда есть больше шансов ухудшить функционирование сложной системы, чем её улучшить. Применительно к биологии принцип описывает состояние, когда спонтанные мутации более вредны, чем полезны и их количество преобладает над положительными. Только текущая приспособленность определяет вероятность того, что спонтанные мутации окажутся полезными в текущих условиях окружающей среды.

Примеры проявления положительных ген-мутаций

• Самая известная мутация — произошла 8-13 тыс. лет назад, когда появились первые голубоглазые люди. Считается, что это была приспособительная реакция к низкому уровню освещённости у северных европейских народов. Данная мутация обнаружена и в экваториальных областях планеты. Мутация затронула два гена — OCA2 и HERC2, отвечающие на распределение меланина в радужке глаза. Одна из теорий предполагает, что у всех голубоглазых людей был один предок. По другой — голубоглазые партнёры считались признаком высокой сексуальности у древних племён, что закрепляла и расширяла ген-модификацию.
• Изменение в гене CMAH у прародителей человека 3 млн лет назад привело к увеличению мышечной массы, появились дополнительные потовые железы, возрос уровень выносливости. Эти признаки увеличили шансы выживания и конкурентоспособность наших пращуров.
• Мутагенез в гене ACTN3 помог европеоидной расе адаптироваться на территории Европы и северных регионах, улучшив терморегуляцию тела в прохладном климате.
• Мутация гена EPAS1 позволяет тибетцам с комфортом жить и трудится в условиях резкого дефицита кислорода, там, где у остальных людей развивается горная болезнь.
• Изменённый ген LRP5 у близких родственников в Калифорнии привел к аномально плотным костям, превышающих обычную в 8 раз. У этих людей не бывает переломов и ушибов, но обратной стороной стала очень плохая плавучесть представителей этого клана.
• G6PD-Mahidol487A-мутация привела к невосприимчивости отдельных жителей Африки и Азии к малярии — болезни, вызывающую огромную детскую смертность в этих регионах.
• CCR5-мутация сделала носителей этих изменений не восприимчивыми к ВИЧ-инфекции.
• APOC3-мутация создает защитную реакцию, среди отдельных групп итальянцев, препятствующую отложению холестерина на стенках сосудов и развитию атеросклероза. Это позволяет без вреда для здоровья употреблять пищу с большим содержанием жира.
• Самый свежий подарок от ADRB1-мутагенеза! Обладатели этого изменения ген-структуры могут спать без вреда для здоровья четыре часа в сутки и очень довольны своим образом жизни. При обследовании их организма не было выявлено никаких патологий.

Примеры отрицательных ген-мутаций

Эти ген-мутации проявляются гораздо чаще положительных и реализуются в максимальной степени при совпадении соответствующих изменений у отца и матери или возникающие при эмбриогенезе.

Остановимся на отдельных примерах.

• Мутагенез, поразивший несколько генов (SCN9A, SCN11A, PRDM12) у американки Эшлин Блокер, привел к полной нечувствительности к боли. Деструктивные процессы в болевых рецепторах и соответствующих центрах коры мозга приводят к низкой выживаемости таких пациентов. При отсутствии сигналов о воздействии повреждающих агентов, они могут погибнуть даже от банального аппендицита или получить несовместимые с жизнью ожоги от кипятка.
• Возникновение спинальной мышечной атрофии — болезни с прогрессирующей мышечной слабостью, гипотонией и атрофией мускульных волокон обусловлено мутационными дефектами в SMN1-гене. Среднестатистическая заболеваемость колеблется в пределах 6-11 тыс. новорождённых.
• У больных с несиндромальной сенсоневральной тугоухостью отмечаются сочетанные ген-дефекты в GJB2, GJB6 и т.д. Заболевание характеризуется частичной или полной потерей слуха. В этих случаях болезнь поражает 2-3 малышей на тысячу рождений.
• Мутагенетические поражения ген-структур BRCA1 и BRCA2 приводит к поражению репаративных процессов цепочки ДНК с накоплением огромного объема ошибок. Такие ген-модификации инициируют множественные онкологические очаги во всем теле и приводят к раку: предстательной и молочных желез, панкреаса, яичников и т. д.

Хромосомные мутации

При хромосомных нарушения возникает синдромокомплекс, базирующийся на нарушениях числа или структурных изменениях в хромосомах, появление избытка или нехватки ген-информации, заключаемой в конкретном хромосомном комплексе. Лучше всего такие аберрации изучены при воздействии ионизирующего излучения и отдельных химических мутагенов.

В интенсивности проявления хромосомных патологий определяющее значение имеет локализация возникновения, в каких клетках они возникли — в половых или зиготе. Хромосом-мутации в половых клетках инициируют 100 % развитость патологической симптоматики, при этом при исследованиях хромосомного набора у всех клеток тела будут выявлены однотипные аномалии. До 50 % спонтанных выкидышей являются результатом хромосом-патологий.

При возникновении аномалий в оплодотворённой яйцеклетке, или на стадии её дробления возможно частичное распределение патологических хромосомных наборов между различными тканями и органами. При этом, организм может содержать несколько хромосом-наборов — мозаичный комплект. Болезнь возникает при обнаружении 10 и более процентов аномальных генотипов.

Последствия геномных мутаций в соматических (обычные неполовые клетки тканей) клетках человека достаточно частая находка при проведении исследования. Достаточно частая их локализация: паренхима печени, костный мозг, сердечная мышца и плацента. Нахождение полиплоидных хромосомных комплектов у человеческих зародышей очень редко и приводит к прерыванию беременности. Риск-факторами их возникновения является радиация, инфекция и интоксикация матери, эндокринологические болезни, психоэмоциональные стрессы, применение определенных медикаментов и физиотерапевтических методик.

Примеры отдельных геномных и хромосомных патологий

Появление трисомии по 21 хромосоме обуславливает развитие синдрома Дауна — болезни врожденного характера с явными признаками умственного недоразвития и эндокринными нарушениями. Появление лишней хромосомы в 21-й паре приводит к уменьшению объёмно-весовых показателей и задержке развития мозговых структур, церебральной сосудистой сети. Аномалии развития так же наблюдаются в эндокринном комплексе, сердечно-сосудистой системе, в печёночной ткани. Больные имеют характерный облик с узкими глазными щелями, уплощённой переносицей, дополнительной кожной складкой у внутренней части глаза, полуоткрытым ртом, увеличенным высунутым языком.

При синдроме Шерешевского-Тернера отсутствует половая Х-хромосома. Это вызывает недоразвитость половой системы и переднего гипофизарного отдела, сочетающегося с заторможенным развитием всего организма. Больные низкого роста имеют различные степени умственной неполноценности, недоразвитие половой сферы, аменорею, бесплодие и отсутствие грудных желез. Частота встречаемости до 3300 случаев на каждое рождение девочек.

Синдром ломкой Х-хромосомы: в большинстве случаев обуславливает случаи раннего детского аутизма и до 30% отставания в умственном развитии мальчиков. Частота заболевания у мужчин связана с аномалией Х-хромосомы, полученной от матери, тогда как у девочек болезнь менее выражена за счет присутствия второй Х-хромосомы.

Болезнь характеризует типичная триада признаков:

• Различная степень умственной неполноценности, только 30 % мальчиков достигает нижнего предела нормы.
• Внешность с узким, выдающимся лбом, прогнатизмом, удлинёнными ушами.
• Увеличение тестикул.
• Наличие эпилептических припадков, синдрома гиперактивности со снижением концентрации внимания.
• У женщин отмечается атипическая депрессия, шизофреноподобные расстройства психики.

Заключение

Возникновение негативных ассоциаций при упоминании ген-мутаций — нормальная реакция большинства людей. Как правило, вспоминаются голливудские монстры и прочая напасть. В реальности, происходящий ежесекундно в наших телах, мутагенез приводит к спонтанному накоплению генетических ошибок. Их количество резко увеличивается при воздействии табачного дыма, излучения, химических мутагенов. Однако, большинство из них остаются «запертыми» в пределах организма и не приводят к их наследованию.