Синдром Лея (Ли) — это редкое и тяжелое генетическое заболевание, которое затрагивает центральную нервную систему и носит прогрессирующий характер. Оно связано с нарушениями в работе митохондрий, приводящими к дефициту энергии в клетках организма. Синдром впервые был описан в середине XX века, и с тех пор его изучение продолжается. Современные исследования сосредоточены на разработке различных терапевтических подходов, направленных на замедление прогрессирования заболевания и увеличение продолжительности жизни пациентов.
Патогенез синдрома Лея
Механизм развития заболевания связан с нарушением в работе митохондрий — клеточных органелл, ответственных за производство энергии. Митохондриальные нарушения приводят к дефициту энергии. Это особенно опасно для нервной системы, так как клетки мозга требуют большого количества энергии для своего функционирования. В основе синдрома лежат мутации в ядерных или митохондриальных генах, участвующих в процессах окислительного фосфорилирования. Нарушение функционирования митохондрий приводит к накоплению токсичных метаболитов, таких как лактат, что в свою очередь вызывает лактатацидоз (повышение уровня молочной кислоты в крови) — опасное состояние, приводящее к поражению тканей и органов. Из-за дефицита энергии происходит нарушение структуры нейронов, что усугубляет неврологические проявления заболевания.
Причины синдрома Лея
Основные причины синдрома Лея — это наследственные мутации в митохондриальных и ядерных генах, которые регулируют энергетические процессы. Болезнь может передаваться как по материнской линии через митохондриальную ДНК, так и по аутосомно-рецессивному механизму наследования. Наиболее частыми генами, мутации в которых вызывают синдром Лея, являются ND5, ND3 и MT-ATP6. Пораженные гены нарушают работу дыхательной цепи митохондрий, что ведет к снижению выработки аденозинтрифосфата (АТФ) — главного источника энергии в клетке.
Генетические дефекты при синдроме Ли можно классифицировать по тому, какой именно белковый комплекс дыхательной цепи митохондрий нарушен в результате мутации. Поскольку дыхательная цепь включает пять основных комплексов, нарушения могут касаться каждого из них:
- Дефекты комплекса I
Комплекс I (НАДН-убихинон-оксидоредуктаза) — это первый комплекс дыхательной цепи, который играет важную роль в окислительно-восстановительных реакциях и переносе электронов от НАДН к убихинону. Мутации могут затрагивать как ядерные, так и митохондриальные гены, кодирующие белки этого комплекса. Нарушение функционирования комплекса I приводит к дефициту выработки АТФ и повышению уровня свободных радикалов, вызывая окислительный стресс и повреждение клеток. - Дефекты комплекса II
Комплекс II (сукцинатдегидрогеназа) участвует как в дыхательной цепи, так и в цикле Кребса, отвечая за окисление сукцината и передачу электронов на убихинон. Хотя мутации в белках комплекса II при синдроме Ли встречаются реже, такие дефекты также нарушают энергетический обмен и приводят к митохондриальной дисфункции. - Дефекты комплекса III
Комплекс III (убихинол-цитохром C-оксидоредуктаза) участвует в переносе электронов от убихинола к цитохрому C, создавая протонный градиент, необходимый для синтеза АТФ. Мутации, нарушающие функцию комплекса III, приводят к снижению эффективности дыхательной цепи и накоплению свободных радикалов. Это вызывает повреждение митохондриальных мембран и повышает уязвимость клеток головного мозга к повреждениям. - Дефекты комплекса IV
Комплекс IV (цитохром-C-оксидаза) — конечный акцептор электронов в дыхательной цепи, ответственный за превращение кислорода в воду. Мутации в белках комплекса IV препятствуют этому процессу, вызывая гипоксию на клеточном уровне и дефицит энергии. Недостаток активности комплекса IV считается одной из наиболее тяжелых форм генетических нарушений синдрома Ли, так как он приводит к резкому снижению выработки АТФ и прогрессивной нейродегенерации. - Дефекты комплекса V
Комплекс V (АТФ-синтетаза) обеспечивает синтез АТФ, используя протонный градиент, созданный предыдущими комплексами. Мутации в белках комплекса V вызывают снижение или полное прекращение синтеза АТФ. В результате в клетках развивается дефицит энергии. Дефекты комплекса V вызывают значительные неврологические нарушения и быстрое прогрессирование симптомов заболевания, так как нейроны особенно чувствительны к уровню АТФ.
Симптомы синдрома Лея
Признаки заболевания зависят от степени поражения центральной нервной системы. Чаще всего первые симптомы синдрома Лея появляются в детском возрасте, обычно до двух лет. Заболевание начинается с неспецифических проявлений – задержка физического и умственного развития, мышечная слабость, проблемы с координацией движения. У пациентов также наблюдаются гипотония, судороги и неврологические расстройства. Со временем развиваются серьезные осложнения, включая поражение дыхательной системы, сердечно-сосудистые нарушения, зрительные и слуховые расстройства. Многие пациенты сталкиваются с прогрессирующей мышечной слабостью, которая приводит к утрате способности самостоятельно передвигаться и говорить. В тяжелых случаях синдром Ли приводит к нарушению дыхания и необходимости использования респираторной поддержки.
Диагностика синдрома Лея
Сначала проводится анализ клинических проявлений и семейного анамнеза, поскольку наличие родственников с похожими симптомами может указывать на наследственный характер заболевания. Лабораторные исследования включают анализ уровня лактата и пирувата в крови и спинномозговой жидкости. Повышенный уровень лактата является одним из маркеров митохондриальных заболеваний. Для уточнения диагноза применяется магнитно-резонансная томография (МРТ) мозга, которая позволяет выявить специфические изменения в базальных ганглиях и стволе мозга, типичные для синдрома Лея Ли. Кроме того, для подтверждения диагноза проводят генетические исследования, включая секвенирование митохондриальной и ядерной ДНК, для того чтобы выявить мутации в генах, связанных с энергетическим обменом.
Лечение синдрома Лея
Синдром Лея относится к неизлечимым заболеваниям. Существуют подходы, которые помогают замедлить его прогрессирование и облегчить его симптомы. Основным направлением лечения является поддержка работы митохондрий и обеспечение организма необходимыми веществами для улучшения энергетического обмена.
В терапевтические схемы включают препараты, способствующие увеличению выработки АТФ. К ним относятся коэнзим Q10, тиамин, рибофлавин и другие витамины группы B. Лечение также включает использование антиоксидантов для уменьшения повреждения клеток и снижения уровня окислительного стресса.
Для контроля неврологических проявлений и судорог применяются противосудорожные препараты. В составе комплексной терапии участвуют лекарства, улучшающие мозговое кровообращение и ноотропы – средства, стимулирующие умственную деятельность.
В случаях поражения дыхательной системы пациенты могут нуждаться в респираторной поддержке и искусственной вентиляции легких. Продолжительность жизни с момента обнаружения первых симптомов составляет 2-7 лет.
Рекомендованные лекарства
Подбор лекарственных средств при синдроме Лея осуществляется индивидуально. Применение препаратов зависит от выраженности и характера симптомов, и наличия других заболеваний.
Лекарства, применяемые при синдроме Лея:
- Кудесан, капли для приема внутрь
Действующее вещество – Убидекаренон, участвует в цепи переноса электронов в митохондриях, способствует улучшению энергетического обмена. Применяется в качестве поддерживающей терапии для улучшения энергетического метаболизма. Применяется у взрослых и детей с 1 года. - Элькар, раствор для приема внутрь
Действующее вещество – Левокарнитин, улучшает обмен веществ, помогает транспортировать жирные кислоты в митохондрии для окисления и производства энергии. Повышает выносливость к физическим нагрузкам. У детей до 3 лет лечение проводится под контролем врача. - БрейнМакс, капсулы
Действующие вещества – Мельдоний + Этилметилгидроксипиридина сукцинат. Улучшает обмен веществ и энергообеспечение тканей, уменьшает гипоксию. Применяется при недостаточности кровообращения головного мозга, ухудшении памяти, при умственных и физических нагрузках. Противопоказан до 18 лет, в период беременности и грудного вскармливания.
Профилактика и осложнения синдрома Лея
Поскольку синдром Лея является генетически обусловленным заболеванием, его профилактика сводится в основном к предотвращению передачи патологии будущим поколениям. Семьям, где уже зарегистрированы случаи данного заболевания, рекомендуется обращаться за генетическим консультированием, чтобы оценить риск передачи мутантных генов детям.
Одним из основных осложнений синдрома Лея является лактатацидоз (накопление молочной кислоты в тканях), оказывающий токсическое воздействие на органы, особенно на нервную систему. В результате может произойти развитие дегенеративных изменений в центральной нервной системе, которые проявляются в виде нарастающих неврологических нарушений и двигательной дисфункции. При поражении дыхательных мышц возможно развитие дыхательной недостаточности, требующей респираторной поддержки. Кардиомиопатия, зрительные и слуховые расстройства также являются распространенными осложнениями.
Источники
- Ковалев И.Г. Синдром Ли (подострая некротизирующая энцефаломиелопатия). Описание клинического случая // Вестник Российского государственного медицинского университета, 2012.
- Шишкина Е.В. Новикова И.В. Семейные случаи подострой некротизирующей энцефаломиелопатии (синдрома Ли) // Русский медицинский журнал, 2021.
